近日，美国FDA首次集中公布了约200封药品完整回复函（Complete Response Letters,CRLs），涵盖新药与仿制药。这一举措，标志着FDA在透明化进程中的一次重大制度突破，也揭示了医药监管体系多年讳莫如深的信息盲区。

CRL是FDA在对一项药品上市申请（NDA或BLA）评估后作出的未获批准回复，详细列出被拒绝的理由、审评人员的担忧，以及申请方在未来可能需采取的补救措施。然而，长期以来，这些信件仅发送给药企，且FDA不得主动公开，除非药企选择披露。这使得药品研发失败的真实原因往往模糊不清，外界只能通过公司发布的模糊措辞进行揣测。

01 避而不谈的被拒理由

媒体对这些FDA公开的CRL进行初步分析后指出，其中绝大多数曾以某种方式在批准后的说明文件中披露过，但仍有两封此前从未被公布。它们分别涉及阿斯利康2019年治疗慢阻肺的吸入药Breztri Aerosphere，以及Astellas在2024年对眼科药物Izervay的标签扩展申请。

以阿斯利康2019年吸入型慢阻肺治疗药物Breztri Aerosphere为例。该药物原拟以三联疗法（吸入皮质激素布地奈德、长效抗胆碱能药物格隆溴铵、长效β激动剂福莫特罗）作为慢性阻塞性肺病治疗新方案。在提交NDA后，FDA发出CRL予以拒批。

阿斯利康当时发布新闻稿确认收到了FDA的回复信，并称将“继续与FDA合作以推进该产品获批”。但公司并未透露关键细节。FDA在CRL中指出，“提交的数据未能提供充分证据证明Breztri Aerosphere在安全性与有效性方面的优势。”更具体地说，其关键性3期临床试验AEROSPHERE试验，在“基础肺功能改善”这一共同主要终点上，与对照组（仅含格隆溴铵+福莫特罗）相比未达统计学显著性。

这意味着，Breztri的三联组合并未优于双联方案，FDA无法确认其“加一个药物是否值得”，这一评价在COPD治疗中至关重要。但在企业的公开话术中，这一信息被抹去。

尽管最终Breztri于2020年在提交更多数据后获得批准，但首轮失败的科学根源，若非此次FDA公开CRL，恐怕始终难为公众所知。

第二个案例来自Astellas的眼科药物Izervay。原药物用于治疗地理萎缩（GA），即晚期干性老年性黄斑变性（AMD），是一个目前尚无广泛有效治疗手段的领域。2024年，Astellas试图推动该产品标签扩展，将原本的月度给药方案，改为每两月一次，以降低患者负担并提升依从性。

在收到FDA拒绝信后，公司迅速发布新闻稿称，FDA对申请“提出了统计学方面的问题”，并强调这些意见“与药物的安全性和总体获益无关”。然而，FDA在CRL中却写道，该延长剂量间隔的提案“并未得到提交数据的支持，且未能在另一项充分且对照良好的研究中得到重复验证”。换言之，这不是单纯的“统计模型差异”，而是根本缺乏足够的验证试验来支撑剂量间隔调整。

这类话术转换将监管方的实质性否定“包装”为形式性分歧，不仅误导市场，也可能造成后续医学使用中的理解偏差。

FDA在CRL公开声明中引用了其2015年的一项内部分析研究，该研究揭示出企业披露与监管判断之间长期存在的信息鸿沟：在85%的公开声明中，企业没有提及FDA在CRL中表达的对安全性和有效性的担忧。在FDA要求进行新临床试验的案例中，企业仅有约60%在对外披露中承认这一要求。

这是一个严重的信任与信息传递问题。CRL不是“软性建议”，而是具有明确拒批法律效力的正式文书。企业有权不公开细节，但如果选择披露，就应保证公开内容的完整性与准确性，否则将扰乱市场认知、误导投资判断，甚至对患者安全形成潜在风险。

02 FDA为何此时出手？

FDA此次公开CRL的行动并非偶然。新任FDA局长Marty Makary在声明中直言：“太久以来，药品开发者一直在‘猜测游戏’中挣扎。我们希望带给他们可预见性，并最终加速真正有意义疗法的上市。”他强调，公开CRL是建立更加透明、可预测审评环境的一步。

可以看出，FDA正试图修复药品研发过程中监管与市场之间的信息落差。在当前药品审批愈加复杂、失败率居高不下的大背景下，制药企业、投资者乃至患者社会对“失败的真正原因”有着前所未有的关注。而CRL，是最直接、最权威的证据。

此外，这一透明化举措也契合当前美国政府对“科学透明性”和“反垄断信息壁垒”的政策导向。CRL不仅能揭示产品失败的科学原因，更可反映监管对试验设计、统计标准、终点选择等具体要求的态度，为后来者提供参考，减少试错成本。

03 能否改变游戏规则？

尽管FDA此次行动广受好评，但也引发一些行业人士的担忧和质疑。

首先，FDA并未明确说明是否已征求药企同意。目前公布的几乎所有CRL均为“事后已批准”的项目，这意味着FDA刻意规避了“尚未成功”项目的公开风险，保护了企业商业敏感性。但也正因如此，部分人士担心此举可能只是象征性姿态，真正对当前未获批项目透明度的提升作用有限。

其次，即使CRL本身具有参考价值，其技术性内容复杂，普通投资者与公众仍难以准确理解。如何在“保护商业秘密”与“信息充分披露”之间找到平衡点，将是FDA今后持续面临的制度挑战。

第三，在全球范围内，包括EMA（欧洲药品管理局）、PMDA（日本）等监管机构尚无类似CRL公开机制。FDA此举是否将推动国际监管体系的信息同步，抑或成为美式“监管孤岛”，仍需观察。

04 当失败被照亮，创新或将更加理性

FDA计划进一步发布更多历史CRL，表明这并非一次性事件，而是制度性变革的起点。这一趋势将对全球药物开发与监管生态产生长远影响：

对制药企业而言，CRL的公开将促使其在临床设计、数据解读、沟通策略等方面更加审慎，不能再依赖模糊语言掩盖项目问题。部分企业或将提升临床策略透明度以赢得市场信任。

对投资人而言，这一制度可望缓解信息不对称风险，使其投资决策更基于科学数据而非企业包装。

对监管机构而言，CRL作为“负面清单”范式的崛起，意味着监管机构正逐步从“守门人”向“信息提供者”角色转型，其透明度将成为评价监管先进性的新标尺。

对患者和公众而言，更多知情权代表更多选择权，也为公众监督机制提供制度性支撑。

FDA此次集体披露的约200封CRL虽仍保留删减处理（主要涉及商业机密与技术秘密），但其意义却远远超出字面。它不仅提供了公众与投资者对审评过程更深入的理解，也对医药企业的行为透明度提出了新的要求。

Ref.

1.Masson,G.FDA releases‘initial batch’of more than 200 drug rejection letters.Fierce Biotech.10.07.2025.

2.FDA.gov.https://open.fda.gov/apis/other/approved_CRLs/

3.Brennan,Z.Updated:FDA publishes repository of 200+drug rejection letters,promising more in the future.Endpoints News.

责任编辑：琉璃

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