一项基于工程化细胞外囊泡的mRNA平台递送全长抗肌萎缩蛋白治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的IIT研究启动，开启基因治疗新范式

导读：提供更安全、高效的基因治疔选择

深圳湾实验室、深圳医学科学院、北京大学深圳研究生院、上海思珀诺因生物科技有限公司的研究人员近日与上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心合作，获准开展全球首例采用非病毒载体全长抗肌萎缩蛋白（FL-dystrophin）基因疗法治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的临床试验。

这也是国际上首个利用细胞外囊泡递送平台将基因治疗药物导入人体的研究者发起临床试验（IIT）。

该项目名为"基于工程化细胞外囊泡（EV）的mRNA新型平台治疗杜氏肌营养不良症"，旨在通过工程化细胞外囊泡递送FL-dystrophin mRNA，评估其对DMD患者的安全性、耐受性及初步疗效，为患者提供更安全、高效的基因治疗选择。

01 研究背景和科学依据

杜氏肌营养不良症是一种由X染色体上抗肌萎缩蛋白基因突变引起的致命性遗传病，全球每3500名男婴中即有1例发病¹。患者因肌肉细胞膜稳定性丧失导致进行性肌无力，通常在青少年期失去行走能力，并因心肺衰竭早逝。

目前该病尚无治愈方法，当前疗法如ASO或AAV载体基因疗法虽能部分恢复抗肌萎缩蛋白表达，但仍面临局限性：

1）缺乏治愈所有突变类型的普适性；

2）单次治疗的AAV可能激活固有免疫应答和适应性免疫应答而引发多器官衰竭，尤其是肝、心、肺损伤甚至肝衰竭死亡²；

3）AAV治疗的临床案例显示，其毒性呈剂量依赖性，且与患者基线状态（如肝病）密切相关³。此外，2025年6月15日，美国FDA批准的唯一用于DMD的基因治疗药物Elevidys因多例AAV肝毒性导致患者死亡而被从市场上撤下。

这些事件强调需要开发新的安全的非病毒治疗策略来治疗肌肉萎缩症。

02 mRNA治疗的优势

mRNA 疫苗在抗击 COVID-19 大流行方面获取的成功引起了人们对mRNA疗法的关注。

mRNA疗法是指mRNA直接在细胞内诱导目标蛋白质的合成，相较于AAV疗法具有低毒性和低免疫原性的优势。此外，mRNA疗法具有良好的可塑性，可被用于编译任何蛋白质，因此借助mRNA疗法可直接补充DMD患者体内缺失的肌营养不良蛋白，进而恢复肌纤维完整性，解决肌肉再生能力丧失和线粒体功能障碍的困难问题。

许多临床和临床前研究发现AAV作为基因药物的载体具有诸多缺陷，例如可引起肝毒性、神经、血液损害、血栓性微血管病所致的肾功能衰竭和急性肝衰竭死亡等不良反应。这些不良反应限制了AAV疗法应用于DMD疾病治疗的研究和发展亟需创新开发更为安全有效的治疗手段。

mRNA疗法在DMD疾病的治疗中可以克服ASO和AAV等疗法的局限性，但要将其真正应用到临床还需要安全有效的递送载体。

03 创新EV mRNA平台

为了突破这一瓶颈，研究团队独辟蹊径，将目光投向了工程化细胞外囊泡（EV）这一天然的纳米级递送载体。

工程化EV作为细胞分泌的一种微小囊泡，具有卓越的生物相容性和低免疫原性，能够轻松跨越多种生物屏障，将携带的遗传物质精准递送到目标细胞。

研究团队长期致力于药物递送领域的研究，基于团队之前的EV的治疗应用的临床前和转化工作的坚实基础，在优化EV介导的mRNA递送策略方面具有丰富的研究经验^4,5。

EV mRNA平台通过以下创新设计突破技术瓶颈：

1）全长蛋白质补充：通过EV递送FL-dystrophin mRNA，直接修复基因缺陷，打破了传统疗法因截短蛋白质功能不全的局限性；

2）非病毒递送系统：与AAV载体可引起免疫原性和心脏毒性不同，没有病毒毒性风险，首个采用非病毒载体EV开展治疗包含DMD在内的罕见病的临床试验；

3）广谱适用性：适用于所有突变类型，包括无义突变与移码突变患者；

4）可重复给药性：突破AAV疗法由于免疫原性反应单次治疗限制，实现根据患者的恢复情况调整递送mRNA剂量的重复给药策略。

基于良好的临床前数据，团队决定正式启动IIT研究，期待该试验的成功能够为DMD疾病的基因疗法提供更多关于安全性和有效性的数据。