7月10日，根据NMPA官网的消息，亚盛医药万众期待的管线利沙托克拉片（APG-2575）已附条件批准上市，用于既往经过至少包含布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在内的一种系统治疗的成人慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。

要知道，此前Bcl-2抑制剂全球仅有一款药物——维奈克拉，而此后，Bcl-2药物的研发热潮可以说持续了十年，如今，终于在亚盛医药这家biotech上开花结果。

穿越周期的重磅靶点

Bcl-2是Bcl-2调节蛋白家族的创始成员，该家族最显著的特征是其对线粒体细胞凋亡的调控作用。Bcl-2家族蛋白由促进或抑制细胞凋亡的成员组成，并通过控制线粒体外膜通透性(MOMP)来控制细胞凋亡，MOMP是细胞凋亡内在途径中的关键步骤。可以说，BCL-2蛋白亚群成员之间的相互作用决定了细胞是凋亡还是存活。截至2008年，Bcl-2家族共鉴定出25个基因。

在该家族之中，Bcl-2蛋白属于抑制细胞凋亡的类型。虽然正常过程之中，凋亡过程被非常精细地调控着，但是在癌症尤其是血液系统肿瘤情况下，该过程将陷入失调甚至被破坏的地步。根据文献，染色体易位将会导致人类滤泡性淋巴瘤(FL)中Bcl-2的失调过度表达，此外，在其他几种血液系统恶性肿瘤中也检测到了高水平的BCL-2，包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤等；根据文献《Novel primitive lymphoid tumours induced in transgenic mice by cooperation between myc and bcl-2》，BCL-2的过度表达大大加速了小鼠中c-MYC驱动的淋巴瘤的发展。

发现了靶点的过表达，然后就是研究相关的药物了。在APG-2575之前，唯一上市的药物是艾伯维的维奈克拉，该药物的前世可以追溯到ABT-263(navitoclax)，靶向Bcl-2和Bcl-XL，但该药物在临床I期试验中出现了剂量限制性严重血小板减少症。人们发现了是BCL-XL抑制导致了血小板存活率降低，于是对药物结构进行了改造，构建出了一种新型的分子，使得该分子只对Bcl-2具有特异性作用，就这样，维奈克拉就诞生了。

根据维奈克拉在慢性淋巴细胞白血病（CLL）上的三期临床试验，经过中位随访期38.8个月后，mPFS的中期分析显示，维奈克拉-奥比妥珠单抗-伊布替尼联合治疗优于化学免疫治疗，HR为0.32；P<0.001，疗效差异性显著。

该药在2016年顺利获得FDA批准，用于治疗17p缺失突变的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者。2024年，该药的销售额达到了25.83亿美金，算是揭开了一个时代的序幕。

利刃出鞘

维奈克拉上市之后，近十年之久无后来者，而直到如今，第二款药物——利沙托克拉片（APG-2575）才获批上市。APG-2575在FDA获得了5个孤儿药资格认定，分别为华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性髓系白血病和滤泡性淋巴瘤。都是非常经典的骨髓白血病，也是对照化疗比较容易做出结果的适应症。

首先要提到的是首次人体临床试验。首次临床试验开了个好头：虽然不良反应众多，但没有患者因为不良反应停止用药。此外，在疗效上，临床药代动力学和药效学结果表明，lisaftoclax的血浆滞留时间和全身暴露量有限，并能快速清除恶性细胞。在22例可评估疗效的R/R CLL/SLL患者中，中位治疗周期为15个（范围：6-43个）周期，其中14例达到部分缓解，客观缓解率为63.6%。这也为之后二期临床打下了坚实的基础。

之后就是Ib期临床了，也是针对复发/难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤(R/R CLL/SLL)，二期临床入组45名患者，未观察到DLT和MTD。治疗中位数（范围）为7(1-17)个周期，起效时间中位数（范围）为1(1-13)个周期。41名可评估的CLL患者中，1例获得完全缓解(CR)，27名CLL/SLL患者获得部分缓解(PR)，客观缓解率(ORR)为68.29%。这次临床最为需要关注的是安全性问题：13例患者出现严重不良反应，14例患者因为不良反应导致了治疗的停止。不过，这次临床的突破性在于确定了临床II期试验的最佳剂量：600mg。

在之后，两项临床Ib期研究数据得到了更新。截至2023年4月27日，共47例患者接受每日递增剂量的APG-2575治疗，剂量范围为每日100至800毫克。患者基线上，66.0%和44.7%的患者曾接受过≥2线或3线系统治疗，23.4%的患者接受过≥1种BTK抑制剂治疗，55.3%的患者接受过CD20抗体治疗。最终疗效上：总缓解率(ORR)为73.3%(33/45)，完全缓解(CR)/完全缓解(CRi)率为24.4%(11/45)。并且这次得到了一个非常重要的结论：似乎CR率呈现剂量依赖性。

图片来源：Updated Efficacy and Safety Results of Lisaftoclax(APG-2575)in Patients(Pts)with Heavily Pretreated Chronic Lymphocytic Leukemia(CLL):Pooled Analyses of Two Clinical Trials

之后，在2024年ASH年会上，该药的比较好的看点在于与阿卡替尼的联用：在87例患者中，lisaftoclax联合阿卡替尼治疗的ORR达到了96.6%。

除此之外，2024年ASH年会上，APG-2575治疗MDS也出了初步的临床结果，共入组49名患者：8名患有R/R MDS，41名患有TN MDS。最后ORR上，8名R/R MDS的ORR达到了75%，41名TN MDS的ORR达到了ORR为77.5%。

这大概就是目前能看到的所有有价值的临床进展。临床三期数据，大家可以静候亚盛的佳音。

亚盛医药的后备军

作为一家目前市值已经较高的biotech，亚盛医药肯定不止奥雷巴替尼和APG-2575两个大单品支撑，后面肯定还有生力军。

首先值得提及的是APG-115，该药为MDM2-p53抑制剂，其被用来治疗晚期腺样囊性癌（ACC），最近刚刚公布临床II期数据：单药治疗组17例疗效可评估患者中，12例ACC患者的ORR为16.7%，DCR为100%；与特瑞普利单抗联用组方面，6例BTC患者的ORR为16.7%，DCR为100%；6例LPS患者的ORR为16.7%，DCR为66.7%。

然后比较有意思的管线是APG-1252，因为它的靶点是Bcl-2/Bcl-xL，这两个靶点正是前文中艾伯维失败的那条管线，因为会导致严重的血小板减少症，如今亚盛医药不仅把它捡了起来，还用它来治疗实体瘤，例如非小细胞肺癌和小细胞肺癌，并且与奥希替尼联用。其临床I期ORR为25%，后面疗效还需要观察。

此外，APG-2449算是能够打进估值的管线，一款FAK/ALK/ROS1抑制剂，主要适应症为非小细胞肺癌和卵巢癌。APG-2449数据来看，在22例对2代ALK抑制剂耐药且无可靶向旁路基因突变（例如KRAS G12C、BRAF V600E）的NSCLC患者中，9例（9/22，40.9%）达到了PR，对于后线治疗来看数据可以说非常不错，二期推荐剂量组给药中，12例患者有9例达到了颅内PR。

亚盛医药的生力军，大抵如此。

结语：亚盛医药的Bcl-2抑制剂上市可能不仅仅代表了单一管线的突破，也代表了中国创新药正在走入一个新的时代，终究会在全球创新药市场上大放异彩。

参考文献：

1.Strasser A,Harris AW,Bath ML,Cory S.Novel primitive lymphoid tumours induced in transgenic mice by cooperation between myc and bcl-

2.Kaloni D,Diepstraten ST,Strasser A,Kelly GL.BCL-2 protein family:attractive targets for cancer therapy.Apoptosis.2023 Feb;28(1-2):20-38.doi:10.1007/s10495-022-01780-7.

3.Cang,S.,Iragavarapu,C.,Savooji,J.et al.ABT-199(venetoclax)and BCL-2 inhibitors in clinical development.J Hematol Oncol 8,129(2015).https://doi.org/10.1186/s13045-015-0224-3.

4.First-Line Venetoclax Combinations in Chronic Lymphocytic Leukemia

5.Updated Efficacy and Safety Results of Lisaftoclax(APG-2575)in Patients(Pts)with Heavily Pretreated Chronic Lymphocytic Leukemia(CLL):Pooled Analyses of Two Clinical Trials

责任编辑：琉璃

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