纳米药物递送系统在突破血脑屏障方面已经取得了令人瞩目的临床研究成果，为中枢神经系统疾病的治疗带来了前所未有的希望。

从对抗致命的脑肿瘤，到攻克棘手的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病等，纳米技术就像一位神奇的“魔术师”，让原本难以触及病灶的药物得以精准送达，显著提升了治疗效果，为无数患者点亮了康复的曙光。

大脑的“守护盾”

在我们探索纳米技术如何助力药物突破血脑屏障之前，先来认识一下这个大脑的“守护盾”究竟是什么。

血脑屏障，简单来说，是大脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障，以及由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障。它就像一位忠诚而严格的“卫士”，主要结构包括脑部连续毛细血管内皮、细胞间紧密连接、完整基膜、周细胞和星形胶质细胞脚板组成的神经胶质膜。

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从功能上看，血脑屏障具有极其重要的双重作用。一方面，它是大脑的“营养通道”，能够精准地将氧气、小分子物质、脂溶性物质等运输至大脑，确保大脑拥有充足的能量供应，维持正常运转；另一方面，它更是一道坚不可摧的“防线”，可以有效阻止血液中的有害物质，如细菌、病毒、毒素以及大部分药物分子等入侵大脑，为脑组织营造一个稳定、安全的内环境。打个比方，如果把大脑比作一座珍贵的城堡，那么血脑屏障就是城堡周围那高耸厚实的城墙，抵御着外界的种种“侵袭”。

然而，当大脑不幸患上疾病，需要药物来“救场”时，血脑屏障却成了一道棘手的难题。由于其高度选择性，绝大多数小分子和大分子药物，像多肽、蛋白质、核酸类药物等，都被无情地挡在了门外。这就好比城堡内发生了危机，救援物资却难以送达，严重限制了中枢神经系统疾病，如神经退行性疾病、脑肿瘤、脑部感染和中风等的治疗效果，让医学研究者们头疼不已。

破局之钥

在与血脑屏障的这场“较量”中，纳米技术为药物递送带来了全新的曙光。纳米，作为一个极小的长度单位，1纳米等于十亿分之一米，在这样的微观尺度下，物质展现出了许多独特的性质。

纳米药物递送系统具备诸多优势，使其成为突破血脑屏障的有力候选。一方面，纳米级别的尺寸让药物载体能够轻松穿越一些常规药物难以通过的生理屏障，就如同让药物搭乘上了一艘艘“微型潜艇”，可以巧妙地避开血脑屏障的“拦截”；另一方面，通过对纳米载体表面进行精细修饰，能够赋予其靶向性，使其如同安装了精准的“导航系统”，可以精准地识别并结合血脑屏障上特定的受体或转运体，从而实现药物的主动跨膜转运，将药物高效且精准地送达大脑病灶部位。此外，纳米载体还能够实现药物的缓释，让药物在体内缓慢、持续地释放，既保证了药物浓度的稳定，又减少了频繁给药给患者带来的痛苦，可谓一举多得。

纳米颗粒靶向递送，抗击脑肿瘤

在脑肿瘤治疗领域，纳米技术带来了令人振奋的突破。纪念斯隆・凯特琳癌症中心的研究人员展开了一项极具创新性的研究，他们将目光聚焦于髓母细胞瘤，这一最常见的儿童恶性脑肿瘤，约占儿童所有脑肿瘤的20%，因其高度侵袭性，近30%的患者甚至被认为无药可治。

研究团队巧妙地利用了人体免疫系统在应对病原体感染时的归巢机制。他们发现，脑肿瘤中的血管内皮细胞会表达P-选择素，而这种P-选择素在正常大脑组织中几乎不表达。基于此，他们开发了靶向P-选择素的岩藻多糖-纳米颗粒，这一纳米载体宛如一位精准的“快递员”，携带抗癌药物Vismodegib，能够主动且高效地突破血脑屏障，直奔脑肿瘤组织，而不会对正常大脑组织造成干扰。

在小鼠模型实验中，结果令人鼓舞。装载Vismodegib的岩藻多糖-纳米颗粒（简称FiVi）展现出了强大的抗肿瘤效果，即便在低剂量下，也能显著抑制肿瘤生长，同时极大地减弱了药物原本可能带来的骨毒性，为患儿带来了新的希望。不仅如此，研究人员还发现，辅助以极低剂量的放疗，能够进一步促进内皮细胞的P-选择素表达水平，就像是为这位“快递员”开辟了一条更加顺畅的“绿色通道”，让药物递送更加高效，进一步增强治疗效果。这一研究成果无疑为脑肿瘤治疗开辟了一条全新的道路，有望改善儿童和成人的各类脑肿瘤治疗现状。

球形核酸药物，精准打击肿瘤细胞

美国西北大学的研究团队在胶质母细胞瘤治疗方面取得了重大进展。胶质母细胞瘤作为一种恶性脑瘤，复发率极高，患者预后极差，五年生存率不到5%，而血脑屏障的存在更是让药物开发困难重重。

为了攻克这一难题，研究人员独辟蹊径，开发出了一种球形核酸药物（spherical nucleic acid,SNA）。这种药物由核心的Au纳米颗粒与靶向Bcl2L12的小干扰RNA共价结合而成，Bcl2L12是胶质母细胞瘤的一个致癌基因，就如同给药物装上了精准的“制导系统”。令人惊喜的是，这种球形核酸药物能够在静脉注射全身给药后，成功穿越血脑屏障，精准地靶向Bcl2L12并下调其表达，进而促进肿瘤细胞的死亡。

研究人员先是在食蟹猴中进行了严谨的毒理学研究，确定了无明显损害作用水平（NOAEL）为8 mg/kg，为后续人体试验奠定了安全基础。随后，他们在西北大学Robert H.Lurie综合癌症中心的8例复发性胶质母细胞瘤患者中开展了单臂、开放标签的0期临床试验（NCT03020017）。患者在接受静脉注射药物治疗后，手术切除肿瘤，用于深入分析药物穿越血脑屏障的过程以及对肿瘤细胞的影响。

安全性方面，试验中没有出现4或5级临床相关不良事件，仅发现了两个严重不良事件：低磷血症和淋巴细胞减少症，且都在可控范围内。在肿瘤标本分析中，研究人员发现，在所有分析的肿瘤标本（8例中的6例）中均可检测到Au，在血管周围和肿瘤实质区域，Au积累在肿瘤相关内皮细胞中，并被肿瘤相关巨噬细胞和Ki67阳性肿瘤细胞所吸收，这充分证明了药物成功抵达肿瘤部位并发挥作用。与未经治疗的原发性肿瘤相比，8例复发患者中的4例表现出Bcl2L12蛋白的显著下调，而且Bcl2L12蛋白在肿瘤复发期间没有显著变化。

此外，治疗后患者肿瘤细胞也表现出了caspase-3活化的增强和野生型p53蛋白表达的增加，这些都表明肿瘤细胞正朝着凋亡的方向发展。这一研究首次证实了球形核酸药物具有突破人体血脑屏障并杀伤肿瘤细胞的作用，为胶质母细胞瘤及其他神经系统疾病的治疗带来了革命性的曙光。

“三重相互作用”聚合siRNA纳米药物，巧妙渗透

南开大学薛雪团队致力于开发针对阿尔茨海默病的纳米药物。经过不懈努力，他们开发出了一种半乳糖修饰的“三重相互作用”稳定的聚合siRNA纳米药物，为药物穿透血脑屏障提供了一种巧妙的策略。

这种纳米药物利用禁食和补充葡萄糖控制血糖变化这一生物策略，触发脑血管内皮细胞上的葡萄糖转运蛋白1（Glut1）循环。Glut1就像是血脑屏障上的一个“秘密通道”，它能够特异性识别聚合siRNA纳米药物，通过转运蛋白介导的胞吞作用，使聚合siRNA纳米药物从脑血管内皮细胞腔面迁移到基底面，从而实现高效的血脑屏障穿透。

为了进一步提高药物的递送效率，研究团队还精心为药物增加了伪装。他们把聚合siRNA纳米药物伪装成红细胞膜，让血脑屏障的“守卫”难以察觉，从而提高了药物的通过效率。研究表明，聚合siRNA纳米药物具有良好的血液稳定性，可以通过血糖控制的Glut1介导的转运有效地穿透血脑屏障，并且在动物实验中展现出了对阿尔茨海默病的治疗潜力，有望为这一困扰全球众多患者的神经退行性疾病带来新的治疗希望。

人血清白蛋白纳米系统，为脑部疾病“开路”

天津大学常津教授团队另辟蹊径，从鼻腔给药这一独特途径入手，为药物绕开血脑屏障进入大脑找到了一条“捷径”。他们研发的人血清白蛋白药物递送纳米系统，选取了针对诱发阿尔茨海默病的可能因素，即金属离子聚集触发的Aβ淀粉样沉积和乙酰胆碱失衡的两种药物——氯碘羟喹和多奈哌齐，将它们装进由人血清白蛋白做成的纳米颗粒中。

为了让纳米颗粒顺利跨越鼻腔黏膜这道天然屏障并精准靶向治疗病灶，研究人员在纳米颗粒上添置了两种特别的“小装备”：一种是可跨越鼻黏膜的跨膜肽（TAT），它能够显著提高纳米颗粒跨过鼻黏膜的效率，使药物能更快更好地在脑内富集；另一种是靶向制剂神经节苷脂（GM1），它就像一个精准的“导航仪”，可以帮助已穿过鼻黏膜的药物快速聚集到脑内病变部位。

研究结果令人振奋，该纳米药物可显著提高治疗药物的入脑效率和脑内滞留能力。在阿尔茨海默病小鼠模型中，纳米药物展现出了出色的治疗效果，能够改善神经元形态学改变，挽救记忆障碍，减缓疾病的发病进程，为阿尔茨海默病及其他脑部疾病的治疗提供了一种极具前景的新方法。

结语

随着科技的飞速发展，科研人员有望开发出更加智能、高效的纳米载体，它们能够依据病灶部位的微环境变化，精准、智能地释放药物，进一步提高治疗效果；多模态联合治疗也将成为趋势，将纳米技术与基因治疗、免疫治疗等前沿疗法有机融合，为复杂的脑部疾病提供全方位、个性化的治疗方案；此外，随着对血脑屏障机制的深入理解，我们或许能够发现更多天然、安全的靶点，为纳米药物的设计开辟新的路径，从而加速纳米递药系统从实验室走向临床，真正造福广大患者，开启中枢神经系统疾病治疗的全新篇章。

参考文献
1.Tylawsky,D.E.,Kiguchi,H.,Vaynshteyn,J.et al.P-selectin-targeted nanocarriers induce active crossing of the blood–brain barrier via caveolin-1-dependent transcytosis.Nat.Mater.22,391–399(2023).https://doi.org/10.1038/s41563-023-01481-91
2.l.tang,y.yin,h.liu,m.zhu,y.cao,j.feng,c.fu,z.li,w.shu,j.gao,x.-j.liang,w.wang,blood–brainbarrier-penetratingandlesion-targetingnanoplatformsinspiredbythepathophysiologicalfeaturesforsynergisticischemicstrokes.
3.申杰，徐桂华。血脑屏障体外模型及相关实验方法的研究进展[J].中华神经医学杂志，2021,20(9):961-965

责任编辑：琉璃

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