2023年已接近尾声，截至目前美国FDA的CDER（药物评价与研究中心）已批准54款新药。值得注意的是，这54个化药中，有6个多肽类药物，占比11%，高于2022年的8%（3/37）。

2023年FDA批准的6款多肽新药

表1 2023年FDA批准的多肽类新药

资料来源：美国FDA官网、博药整理

从治疗领域来看，抗肿瘤、抗感染和罕见病领域各有2个。下面简要介绍今年FDA批准的这几款多肽新药。

DAYBUE（trofinetide，曲非奈肽）由Acadia Pharmaceuticals开发，用于治疗两岁及以上的成人和儿童Rett综合征。是一种新型的IGF-1氨基末端三肽的类似物，旨在通过减少神经炎症和支持突触功能来治疗Rett综合征的核心症状。这是FDA批准的首款治疗Rett综合征的药物。

REZZAYO （rezafungin）由Cidara Therapeutics开发，用于治疗成人念珠菌血症和侵袭性念珠菌病。该药是一种新型棘白菌素，通过抑制β-1, 3-葡萄糖合成酶从而扰乱真菌细胞壁的完整性来发挥作用。这是十多年来第一个批准用于侵袭性念珠菌感染的疗法。

POSLUMA（flotufolastat F 18）由Blue Earth Diagnostics开发，用于疑似转移的前列腺癌男性的PSMA阳性病变的PET。该药是一种优化的PSMA靶向分子，其活性成分是结合非放射性镓的flotufolastat F 18 gallium。其中负责与PSMA结合的部分中，拟肽承担了重要角色。Flotufolastat F 18分子中的拟肽结构，包含Glu,γ-Glu,Orn,1,4-丁二酸,Lys,Dap（Diaminopripionic acid）等氨基酸结构。

PAXLOVID中包含两种活性成分nirmatrelvir和ritonavir，它们都是拟肽类物质。Nirmatrelvir以蛋白酶抑制剂的身份阻断病毒繁殖所需的蛋白酶活性。它是3C样蛋白酶（3C-like protease，3CLPRO，亦称Mpro）的抑制剂，后者在SARS-CoV-2病毒的复制过程中起到关键作用。Ritonavir是nirmatrelvir的药代动力学增强剂，通过抑制CYP3A4对于nirmatrelvir的降解作用，提升后者的半衰期和生物利用度。

APHEXDA（motixafortide）由BioLineRx开发，与非格司亭(G-CSF)联合使用，将造血干细胞动员至外周血，用于多发性骨髓瘤患者的采集和随后的自体移植。该药是一款合成环肽，靶向趋化因子受体CXCR4并阻断其同源配体基质衍生因子1α (SDF-1α)/CXCL12的结合。这是十年来美国批准的第一个用于治疗多发性骨髓瘤的干细胞动员创新药物。

ZILBRYSQ（zilucoplan）由优时比（UCB）开发，用于治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的全身型重症肌无力（gMG）成年患者。该药是一种每日一次经皮下给药的新型大环肽类C5补体抑制剂。作为补体C5抑制剂，Zilbrysq通过其靶向作用机制抑制补体介导的神经肌肉接头损伤。与单克隆抗体C5抑制剂不同，作为一种肽，Zilbrysq可与静脉注射免疫球蛋白和血浆置换同时使用，无需补充给药。

技术推动多肽药物发展

多肽药物具有免疫原性低、组织渗透性好、易于合成和改造、安全性好、不易在组织中蓄积等优点。1922年，胰岛素投入临床，改变了众多糖尿病人的命运，也拉开了人类多肽应用史大幕。历经百年发展，目前有约100种多肽药物上市，数百款多肽药物正在开展临床试验。

多肽药物的发展大致分为三个阶段：

1. 1960年之前的探索期：1922年发现并提取胰岛素用于糖尿病治疗，但是当时所用的为动物胰岛素，与人胰岛素结构不同容易引起免疫反应，1954首次体外化学合成催产素，人们对多肽药物的认识和理解在逐渐进步。

   
   

2. 1960-2000年快速发展期：1963年多肽固相合成技术的出现带来多肽有机合成的一次革命，人胰岛素得以大量生产。80年代的重组技术和噬菌体展示技术的发明使生产更大分子的多肽药物和靶向筛选具有特定功能的多肽药物成为可能，直到二十世纪末，多肽作为一类药物仍被认为是一个小众领域。

   
   

3. 2000年技术成熟之后爆发期：天然多肽不断丰富，来自毒液的多肽组学和新的化学修饰方法推进新型多肽药物的发现。近几年，多功能肽、约束肽、偶联肽、口服肽以及长效化、递送系统等新技术的出现，大大推动了多肽药物领域的发展。

图1多肽治疗领域发展的关键里程碑和药物批准的历史时间表

来源：参考资料2

多肽药物在多领域展现优势

目前多肽药物已应用于多个疾病领域，包括肿瘤、感染性疾病、罕见病、慢性代谢性疾病、心血管疾病、胃肠道疾病、骨科疾病、免疫疾病等。

多肽与慢性病

胰岛素是最具代表性的多肽药物种类，改变了众多糖尿病人的命运。

近年来，糖尿病领域又诞生了第二类革命性多肽——GLP-1受体激动剂。而且后续的临床研究证明，不仅仅是糖尿病，GLP-1类多肽还在肥胖、心血管、NASH、阿尔茨海默病等其他慢性病领域具有良好疗效，吸引了全球各大药企布局。天风证券报道，目前全球GLP-1管线中的减重相关管线已经160多项，国内研发管线超过70多项，涉及礼来、诺和诺德、罗氏、默沙东、阿斯利康、勃林格殷格翰、辉瑞、安进等跨国大药企。国内在研GLP-1管线中进展较快的包括信达生物的玛仕度肽、银诺医药的苏帕鲁肽、鸿运华宁的glutazumab、派格生物的PB-119、常山生化的艾本那肽、先为达生物的ecnoglutide、恒瑞医药的诺利糖肽等。

多肽与肿瘤

多肽药物与小分子化学药物相比具有选择性和特异性好、毒副作用低的优点，与单抗药物相比具有成本低、组织渗透性好、易于改造等优点，因此在肿瘤治疗药物的研究中受到广泛关注。此前肿瘤领域上市的多肽药物主要集中在妇科肿瘤和前列腺癌，作为激素疗法肿瘤和去势疗法使用。随着研究的不断深入，近几年多肽药物在肿瘤领域的适应症范围已有显著突破。

例如，APHEXDA是一款合成环肽，靶向趋化因子受体CXCR4并阻断其同源配体基质衍生因子1α (SDF-1α)/CXCL12的结合。今年获FDA批准与非格司亭(G-CSF)联合使用，将造血干细胞动员至外周血，用于多发性骨髓瘤患者的采集和随后的自体移植。

除了作为药物用途以外，多肽还可以作为分子探针工具用于肿瘤的分子诊断和成像。

例如，POSLUMA是一种基于新型放射性杂交技术的高亲和力PSMA靶向的放射性诊断试剂，今年获FDA批准用于疑似转移的前列腺癌男性的PSMA阳性病变的PET。

多肽与感染性疾病

感染性疾病是当前临床医学面临的重大挑战之一，某些多肽可以通过抑制细菌、病毒或其他病原体的生长和繁殖，从而达到治疗感染的目的。

例如，Rezzayo是一种新型、每周一次的棘白菌素类药物，通过抑制β-1, 3-葡萄糖合成酶从而扰乱真菌细胞壁的完整性来发挥作用。

Paxlovid中包含两种活性成分nirmatrelvir和ritonavir，它们都是拟肽类物质。Nirmatrelvir以蛋白酶抑制剂的身份阻断病毒繁殖所需的蛋白酶活性。Ritonavir是nirmatrelvir的药代动力学增强剂。2021年12月Paxlovid首次在美国获得紧急使用授权(EUA)，2023年5月，美国FDA正式批准 Paxlovid 用于治疗患有轻度至中度新冠且伴有进展为重症（包括住院或死亡）高风险因素的成年患者。

多肽与罕见病

罕见病也是多肽药物的主战场。目前已有多款多肽药物获批用于各类罕见病的治疗，包括治疗复发性多发性硬化症的格拉替雷、治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿的pegcetacoplan、治疗肝肾综合征（HRS）的terlipressin等。其中由梯瓦（Teva）研发并于1996年上市的格拉替雷曾是多肽药物中最大的品种，2014年其全球销售额达42.37亿美元，用于治疗多发性硬化症(MS)。2023年6月28日，醋酸格拉替雷注射液（商品名：固派松）获得在中国正式批准，适用于治疗复发型多发性硬化（MS）成人患者。

今年又有两个多肽获批用于罕见病治疗。Daybue是类胰岛素生长因子I（IGF-1）的氨基末端三肽的一种新型合成类似物，是首个也是唯一一个FDA批准的Rett综合征治疗药物。Rett综合征，是一种罕见的进行性神经发育障碍，会导致严重的智力残疾，运动能力丧失和自闭症样症状，Daybue的获批对Rett综合征患者是一个重要里程碑。Zilbrysq是一种每日一次经皮下给药的新型大环肽类C5补体抑制剂，为全身型重症肌无力患者提供了更简单的给药选择。

其他

此外，多肽类药物在胃肠道、骨科、免疫等领域也有应用。

胃肠道主要包括生长抑素类似物和血管加压素类似物，主要品种有生长抑素、去氨加压素、奥曲肽、利那洛肽等。

骨科主要集中在骨质疏松的治疗，主要是面对绝经后妇女和老龄患者两大人群，代表药物有鲑鱼降钙素、特立帕肽等。

免疫领域的多肽药物类似辅助用药，主要品种包括胸腺五肽和胸腺法新。

多肽药物未来发展趋势与挑战

多肽药物已经在慢性病、肿瘤、感染、罕见病等领域得到了广泛应用，而且随着科学研究和临床实践的深入，其应用领域还将不断拓展。但同时也应当注意到，目前多肽药物的开发利用还有很多限制因素。

目前多肽药物主要通过注射（静脉、肌肉、皮下注射） 或非注射（皮肤、口腔、鼻腔等）给药的方式到达其作用组织或靶标，而患者更倾向于口服给药，但多肽口服生物利用度低，合理地修饰、转变剂型和给药方式、减少给药频次仍将是多肽药物今后努力的方向。

例如，Rybelsus（口服司美格鲁肽片）借助高效促渗透剂SNAC，不仅能局部升高pH为药物创造碱性环境，避免其被胃蛋白酶降解，还能增强胃黏膜通透性，促进跨膜转运，增加药物胃内吸收，从而实现口服化。

聚乙二醇洛塞那肽通过聚乙二醇化增加药物的相对分子质量，从而减少肾脏滤过，实现长效化。艾塞那肽微球通过载药微球，延长药物在体内的释放时间而达到长效化的目的。鸿运华宁试图通过串联GLP-1多肽类似物和GLP-1R单抗的融合蛋白来延长半衰期，目前Glutazumab降糖适应症已能达到每两周甚至每月给药一次，该药目前处于3期临床。

随着多肽药物研究和发展，人们对多肽的需求不断上升，尤其是GLP-1类多肽带来的行业需求剧增，对多肽制药工艺研究和产能提出了挑战。目前全球各大药企正在疯狂扩张产能。

20世纪50年代美国科学家合成了第一种多肽——催产素。几十年来多肽合成发展迅速，目前多肽合成方法可分为生物合成法及化学合成法。

随着基因重组技术的发展，多肽生物合成法除了传统的天然提取法，常用的酶解法、发酵法外，基因重组法也在多肽合成中得到了逐步应用。

多肽化学合成法利用保护基团保护原料氨基酸中暂不反应的基团，保证反应按照设计方向进行，通过氨基酸之间的缩合反应来实现氨基酸连接延长，以获得特定序列的多肽。

多肽化学合成法有液相合成法与固相合成法，两者主要的区别源于是否使用固相载体。目前已上市的多肽药物多数是通过化学合成法制备，并且固相合成工艺占主导。

但多肽制药工艺存在试剂用量多、提纯难度较大、过程控制要求高等诸多问题与挑战，而且在进行多肽工业化生产时还需要考虑产量规模、设备需求、生产成本、质量管理、环保要求等多方面的问题。所以企业通常在研发早期就会选择与CDMO/CRO企业进行合作。随着国内加大对多肽药物的研发投入，本土CDMO服务商也是一个不错的选择。

未来，随着新一代药物设计技术、修饰技术、制剂技术的发展和对疾病生理学的深入研究，更多种类的多肽药物将会被开发，多肽药物的创新药物占比将会进一步提升，多肽药物也将会成为最重要的药物形式之一。

参考资料

1.Strategic Approaches to Improvise Peptide Drugs as Next Generation Therapeutics.

2.Trends in peptide drug discovery.

3.Peptide therapeutics: current status and future directions.

4.一款核药爆品的诞生，Pluvicto崛起启示录（36k）.

5.一文初识“多肽”药物及其开发(鹰旸医药)。

6.中信建投和天风证券、FDA官网等网上公开资料。

责任编辑：琉璃

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