精氨酸甲基化是组蛋白甲基化的一种，是哺乳动物中最常见的翻译后修饰之一，主要受PRMT基因家族调控。

在哺乳动物中，共有9种PRMTs,分为I、II、III三种类型。其中I型包括PRMT1、2、3、4、6、8，主要催化生成单甲基精氨酸（MMA）和不对称二甲基精氨酸（ADMA）；Ⅱ型包括PRMT5、9，主要催化生成MMA和对称二甲基精氨酸（SDMA）；III型包括PRMT7，主要催化生成MMA。

研究表明，PRMTs酶活性的改变、基因突变或缺失通常会诱导癌症的发生、发展或转移。在众多PRMTs中，PRMT5近年来研究相对较多，关注度最高。作为一种表观遗传酶，PRMT5最吸引人眼球的还是“合成致死”机制。

所谓合成致死，就是对于细胞中的两个基因，其中任何一个单独突变或者不发挥作用时，都不会导致细胞死亡；而两者同时突变或者不能表达时，就会导致细胞死亡，利用该原理可实现选择性杀伤肿瘤细胞而不对正常体细胞产生影响。

2016年，两篇发表在《Science》的文章首次报道了抑制PRMT5在MTAP缺失肿瘤中的“合成致死”效应。与PRMT5构成合成致死的基因是甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP），这是一种抑癌基因，常在肿瘤中发生缺失。MTAP缺失患者约占全部实体瘤的15%，包括约15%的NSCLC、28%的食管癌、26%的膀胱癌和10%的食管胃癌。

除了合成致死效应外，PRMT5还通过对底物精氨酸的甲基化修饰参与DNA修复、细胞周期、转录调控，对各种细胞功能具有至关重要的影响。目前，针对PRMT5小分子抑制剂的研究已成为抗肿瘤药物研发的热点。我们来看下都有哪些企业布局。

PRMT5国内外布局情况

目前大约有三十个PRMT5抑制剂在研，其中约一半进入临床阶段。进展最快的是Epizyme和葛兰素史克（GSK）联合开发的GSK3326595，是目前唯一一个进入II期临床的PRMT5抑制剂。

此外，安进（Amgen）的AMG193、MiratiTherapeutics的MRTX1719、SKLifeScience的SKL27969、TangoTherapeutics的TNG908已完成I期临床试验。

PRMT5抑制剂研发进展

数据来源：药智数据、公开资料、药智头条整理

GSK3326595

GSK3326595是PRMT5的选择性小分子抑制剂，属于非竞争性抑制剂。它带有一个四氢异喹啉片段（THIQ），THIQ环与PRMT5特有的残基Phe327形成潜在的π-π堆积作用，可有效抑制肿瘤体积。GSK3326595具有良好的脑通透性和抗肿瘤效果。

目前，两项临床试验正在评估GSK3326595。在第一项试验中，招募了54例肿瘤患者，包括腺样囊性癌、结直肠癌和乳腺癌等。结果显示，89%的患者经历了治疗相关不良事件，其中最常见的包括疲劳、贫血、恶心、脱发和情绪障碍。

另一项针对复发和/或难治性骨髓增生异常综合征（MDS)、慢性骨髓单核细胞白血病（CMML）和MDS引起的低增殖性AML的I/II期安全性和临床活性试验正在进行。

AMG193

AMG193是安进公司开发的一款PRMT5抑制剂。2022年7月，安进与IDEAYABiosciences达成临床试验合作和供应协议，以评估MAT2A小分子抑制剂IDE397与AMG193在MTAP缺失的实体瘤中的合成致死组合疗效和安全性。

目前，安进正在海外开展一项随机、开放标签的I/Ib/II期试验，旨在评估AMG193单药或联合多西他赛治疗MTAP缺失的晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学及疗效。

MRTX1719

MRTX1719是MiratiTherapeutics公司研发的一款PRMT5抑制剂，体外试验证明其对PRMT5有高度选择性，可利用合成致死机制对MTAP缺失细胞进行选择性抑制，而对正常细胞无影响。

目前Mirati公司已经开展一项I/II期、多中心临床研究，旨在评估MRTX1719在晚期、不可切除或转移性实体瘤伴MTAP基因纯合缺失的患者的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性等。

TNG908

TNG-908是TangoTherapeutics开发的一款PRMT5抑制剂，2022年1月在美国获批IND。

临床前研究显示，TNG-908对MTAP缺失的肿瘤具有很强的选择性，在体外和体内具有强大的抗肿瘤作用。TangoTherapeutics预计在2023年上半年提供TNG-908初步的安全性和有效性数据。

SCR-6920

SCR-6920是先声药业开发的一款PRMT5抑制剂，对PRMT5具有高抑制活性和高选择性。

药代动力学研究显示，SCR-6920倾向于分布在肿瘤内，肿瘤内药物浓度与血浆药物浓度比值是其他在研PRMT5抑制剂的10倍左右，也就是说SCR-6920在获得更好抑瘤效果的同时，具有更低的血浆暴露量，可以更大程度降低靶点相关的血液毒性。

2022年3月，SCR-6920治疗晚期恶性肿瘤的多中心I期临床研究获CDE批准开展临床试验，研究将评估SCR-6920的安全性、耐受性、有效性以及药代动力学特征。

SH3765

SH3765是圣和药业自主研发、具有全球自主知识产权的一款PRMT5抑制剂。2021年5月，SH3765获CDE临床试验许可，拟用于治疗晚期恶性肿瘤，包括但不限于实体瘤、非霍奇金淋巴瘤等。此前，SH3765已于2021年2月获得FDA临床试验许可。

SYHX2001

SYHX2001是石药集团开发的一款PRMT5抑制剂。2021年12月，SYHX2001获CDE批准开展临床试验，拟用于晚期实体瘤和复发难治性血液肿瘤的治疗。

临床前研究显示，SYHX2001对急性髓性白血病、胰腺癌、黑色素瘤和腺样囊性癌均有显著疗效，同时具有良好的安全性和药代动力学特点，极具临床开发价值。

PRMT5抑制剂作为一类新兴的抗肿瘤药物，目前尚处于临床研发早期，同时PRMT5抑制剂也是继PARP抑制剂之后有希望的“合成致死”疗法药物，在实体瘤和血液瘤中表现出广阔的治疗前景。目前，国内外尚无该类药物获批上市，这是一条充满挑战、前景可期的赛道。

参考：

1.GuccioneE.Theregulation,functionsandclinicalrelevanceofargininemethylation.NatRevMolCellBiol.2019;20(10):642-657.

2.MatthewA.Marxetal;Fragment-BasedDiscoveryofMRTX1719,aSyntheticLethalInhibitorofthePRMT5•MTAComplexfortheTreatmentofMTAPDeletedCancers.J.Med.Chem.2022,65,1749−1766.

3.AmgenBusinessReviewMeeting.RetrievedFebruary8,2022,fromhttps://investors.amgen.com/static-files/6d823d7d-2fd1-405a-8c0e-22aa91bee682.

4.StopaN.ThePRMT5argininemethyltransferase:manyrolesindevelopment,cancerandbeyond.CellMolLifeSci.2015;72(11):2041-2059.

5.MarjonK,etal.MTAPDeletionsinCancerCreateVulnerabilitytoTargetingoftheMAT2A/PRMT5/RIOK1Axis.CellRep.2016;15(3):574-587.

责任编辑：三七

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