CDKs（细胞周期蛋白依赖性激酶）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，已经发现21种不同的CDKs，根据具体功能差异可分为三类：（1）调控细胞周期相关的CDK，如CDK1、2、4、6和7；（2）调控RNA转录相关的CDK，如CDK7、8、9、11、12和13；（3）非典型CDKs，如CDK5、14、15、16、17、18。

CDKs不同亚型均含有一段PSTAIRE的同源序列，通过该序列与相应的调节亚基－细胞周期蛋白（cyclin）结合形成有活性的异源二聚体，参与转录、代谢、神经分化和发育等生理过程。

肿瘤通常被认为是由一群增殖异常活跃的细胞所构成。在肿瘤细胞中，cyclin过表达或过度活化、CDK内源抑制子（CDKI）活性被抑制、上游分裂信号持续激活等都会引起CDK的活性改变。

CDK活性失调会直接或间接引起细胞增殖失控、基因组不稳定（DNA突变增加，染色体缺失等）和染色体不稳定（染色体数目变化）等，参与肿瘤的发生发展。由于CDK活性为细胞分裂所必需，而在肿瘤细胞中又常有CDK活性增强，CDK一直被认为是抗肿瘤及其他增殖失调疾病药物研发得较好靶点。

CDK4/6抑制剂市场规模破70亿美元

领跑CDK抑制剂开发

然而，CDK抑制剂的开发并不顺利，1992年第一代CDK抑制剂flavopirdol被成功研发，1998年CDK6的晶体结构被鉴定，2001年CDKs和Cycline蛋白的发现者被授予诺贝尔生理或医学奖。

但由于无法平衡靶点特异性疗效与非特异性不良反应的关系，第一代和第二代CDK抑制剂在实体瘤的临床研发失败。

2015年全球首个口服选择性CDK4/6抑制剂哌柏西利获批上市，这标志着首个兼具良好活性和耐受性的第三代CDK4/6抑制剂研发成功。

截至目前，全球已经批准5款CDK抑制剂，作用靶点均为CDK4/6，适应症主要围绕HR+/HER2－乳腺癌。

全球已批准的CDK4/6抑制剂

资料来源：公开资料

CDK抑制剂市场潜力巨大，首个获批的Ibrance上市第二年就成为销售额破20亿美元的重磅产品。而且，全球CDK抑制剂市场规模不断扩张，已由2015年的7.23亿美元增长至2021年的77亿美元。

资料来源：企业财报公开发布、药智头条整理

鉴于CDK4/6抑制剂优异的市场表现，CDK抑制剂的研发愈发火热。值得一提的是，CDK抑制剂的作用靶点可谓全面开花，涉及CDK1、CDK7、CDK9、CDK12等多个靶点。

其中CDK4/6抑制剂是研发最为靠前、且最激烈的领域。据悉仅国内至少有8款CDK4/6抑制剂乳腺癌适应症进入3期临床，至少有9款CDK4/6抑制剂乳腺癌适应症进入2期临床。

在研CDK抑制剂靶点多样化

CDK1抑制剂

CDK1是许多生物学过程中调控的核心，包括细胞周期调控、DNA复制、DNA损伤修复等，并将这些生物学过程与细胞周期进程紧密联系起来。其中CDK1通过与G2/M期表达逐渐增高到达顶峰的cyclinB相互作用，激活细胞进入M期，并维持M期保证有丝分裂的正常进行，防止细胞提前进入G1期。

研究发现，CDK1是KRAS突变的合成致死靶点，适用于具有氨基酸位置12(p.G12V，pG12D，p.G12S）或氨基酸位置13(p.G13D)KRAS突变的肿瘤细胞。而且，有研究发现CDK1在晚期胃肠间质瘤（GIST）中高表达。

目前，全球已开发出几款在研CDK1抑制剂，如Beyondbio的BEY-1107。BEY-1107是一款CDK1抑制剂，被开发用于治疗胰腺癌、脑肿瘤、结肠癌、膀胱癌和肺癌等。目前，该药正在进行1/2期临床试验，作为单一治疗药物或与吉西他滨联合用药，用于治疗局部晚期或转移性胰腺癌。

CDK2抑制剂

CDK2蛋白高度保守，由298个氨基酸组成，蛋白折叠呈双叶状，ATP结合区位于这两个“叶状”之间的深裂，决定着ATP或者蛋白结合底物与CDK2的特异性结合，在细胞调控机制中起关键作用。

CDK2主要驱动细胞进入细胞周期的S期和M期，其过表达会引起细胞周期的异常调节。在G1后期，CDK2与cyclinE结合形成蛋白酶体复合物CDK2-cyclinE并活化，促使Rb进一步磷酸化，诱导转录因子E2F的持续表达，从而调控细胞顺利通过G1期。进入S期后，CDK2与cyclinA结合形成复合物CDK2-cyclinA参与到细胞周期S期的进程，完成DNA的复制。而且，研究发现，CDK2激活是CDK4/6一个常见的耐药机制。

目前，全球已有多款CDK2抑制剂进入临床试验阶段，但这些在研药物多为多靶点抑制剂。其中辉瑞研发的CDK2抑制剂PF-07104091正在海外进行1/2期临床研究，探索其作为单药或联合治疗非小细胞肺癌、乳腺癌等多种肿瘤的疗效和安全性。

全球部分在研CDK2抑制剂

资料来源：公开资料

CDK5抑制剂

CDK5是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是位于染色体7q36的细胞周期蛋白依赖激酶（CDKs）的非典型成员，其活性是细胞周期、转录起始和代谢级联所必需的。CDK5可被非细胞周期蛋白p35和p39激活，CDK5及其激活因子的异常表达与多种肿瘤发生呈正相关。目前，在研CDK5抑制剂多均是多靶点抑制剂，还未出现高选择CDK5抑制剂。

CDK7抑制剂

CDK7既可以激活其他的CDKs参与调控细胞周期，又可以参与转录。在细胞周期过程中，CDK7可关联激活包括CDK1、CDK2、CDK4和CDK6在内的多个周期蛋白相关激酶。转录过程中，CDK7与其他转录因子结合可以磷酸化RNA聚合酶II（RNP2）的S5和S7位点，同时还可以磷酸化并激活CDK9，而CDK9具有促进CTD的S2磷酸化的活性。故，CDK7直接或间接参与调控细胞内转录起始及延伸过程，抑制CDK7会抑制CTD的磷酸化从而对转录进程产生极大的干扰。

研究发现，CDK7在多种肿瘤中过表达，如口腔鳞状细胞癌和三阴性乳腺癌，被认为是抗肿瘤治疗的潜在靶点。目前，全球已出现多款在研CDK7抑制剂，详见下表。其中Samuraciclib是一种小分子、ATP竞争性、选择性CDK7口服抑制剂，临床前的HR+乳腺癌（BC）模型表明samuraciclib与氟维司群联合使用时可能产生协同作用。

已公布的单组队列研究结果显示：Samuraciclib具有可接受的安全性，Samuraciclib+氟维司群对既往CDK4/6抑制剂治疗进展的晚期HR+BC患者具有抗肿瘤活性。同时，亚组数据分析显示，基线肿瘤TP53野生型状态（每个ctDNA）可以预测这些患者从基于Samuraciclib的治疗中得到获益延长。

SY-5609是一种高选择性、强效口服CDK7抑制剂，被开发用于治疗部分实体瘤和血癌患者。已公布的剂量递增研究数据表明，在多种肿瘤类型中，SY-5609展现了单药抗肿瘤活性，包括疾病长期稳定、肿瘤缩小和肿瘤标志物减少。近期，SY-5609被FDA授予治疗复发转移性胰腺癌的孤儿药资格。而SyrosPharmaceuticals的SY-1365是一款静脉注射CDK7抑制剂。

全球部分在研CDK7抑制剂

资料来源：公开资料

CDK9抑制剂

CDK9是正性转录延长因子P-TEFb中的催化亚甲基，当负性转录延长因子（NELF、N-TEFs）参与细胞转录的负性调节，正性P-TEFb被招募至NELF和N-TEFs抑制转录延长的体系中，使负性转录延长因子脱离，从而使转录得以继续。CDK9相关信号系统的失调在多种癌细胞中表现突出，包括实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤。

此外，伦敦国王学院免疫学与微生物科学学院的OmerSOmer团队在CellMolGastroenterolHepatol上发表的研究表明，CDK9有望成为抗TNF耐药性的IBD的治疗新靶标。

目前，全球已有多款在研CDK9抑制剂进入临床试验阶段，详见下表。在研产品多为高选择性CDK9抑制剂，其中VIP-152是一种PTEFb1和CDK9抑制剂，被开发用于治疗癌症。我国药企也积极布局CDK9抑制剂，如劲方医药、石药集团。

全球部分在研CDK9抑制剂

资料来源：公开资料

劲方医药开的GFH009是强效、高选择性小分子CDK9抑制剂，已在多种人体细胞系和疾病动物模型中，展现较好的诱导凋亡和抗增殖活性，可有效抑制多种模型肿瘤生长，并显著延长荷瘤动物生存期。

临床前实验数据显示，GFH009对CDK9蛋白的选择性抑制率超过其他CDK亚型100倍以上，具有与Bcl-2抑制剂维奈托克（venetoclax）协同治疗的潜力。

今年4月，劲方医药与SELLAS生命科学集团宣布达成独家授权协议，授予后者在大中华区之外地区开发和商业化GFH009注射剂的权益。

石药集团的SYHX1903是一种高选择性CDK9抑制剂，在以CDK9为靶点的恶性血液瘤和实体瘤治疗方面具有巨大的潜力。临床前研究显示，SYHX1903通过高选择性抑制CDK9，对恶性血液瘤和实体瘤有显著药效，同时具有良好的安全性和药代动力学特点。

CDK12抑制剂

CDK12主要通过调控基因组转录与表达，参与DNA损伤应答或压力应答。研究发现，CDK12可以调节DNA损伤修复基因在内的基因转录，当CDK12蛋白功能失活时，DNA损伤修复基因表达缺陷，易引起基因组不稳定，导致肿瘤的发生与发展。

CDK12基因在各癌种中均有一定频率的突变，突变频率较高的癌种包括食管癌、子宫内膜癌和膀胱癌。但目前对于CDK12与肿瘤发生的具体机制并不完全明确，通过对肿瘤CDK12的热点突变分析发现，最常见的CDK12移码突变或点突变多发生于激酶结构域（2/3突变），这提示大多数的突变可能引起CDK12的激酶活性丧失，降低BRCA1和BRCA2等DNA损伤修复基因的表达，破坏同源重组修复过程。CDK12被认为是一种未来可期的癌症治疗靶标，但在研药物并不多。

此外，针对其他CDK靶点也已出现在研药物，如CDK8/19靶向的SEL120（RyvuTherapeutics）和TSN084（泰励生物，1期临床）。

总结

整体来看，CDK抑制剂在研药物越来越丰富，适应症主要为肿瘤，但是高选择性CDK抑制剂主要集中在CDK7、CDK9靶点，CDK12靶点潜力值得挖掘，但在研产品却进展缓慢。

责任编辑：三七

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