乙肝“治愈”重大进展

导读:国产创新药亮相

近日,欧洲肝脏研究学会(EASL)年会正在召开。


舶望制药在大会上以壁报展示了其小干扰RNA(siRNA)创新疗法BW-20507治疗慢性乙型肝炎(简称“慢乙肝”)的I/IIa期临床研究数据。


BW-20507是舶望制药基于自主RNAi平台与独特专有技术开发的一种靶向乙型肝炎病毒(HBV)信使RNA S区域的siRNA分子。此次壁报总结了BW-20507单药在治疗病毒学抑制及核苷(NUC)初治的慢性乙型肝炎患者中取得的关键研究数据:


BW-20507皮下注射,每四周一次,共三剂,可显著降低HBsAg水平,且呈现剂量依赖性,在200mg和400mg剂量组中观察到的最大降幅为2.9~3.2 log10 IU/mL。


在基线HBsAg水平低于1,000 IU/mL的受试者中,56%(5/9例)在研究期间出现HBsAg清除。


在未同时接受NUC治疗的初治受试者中,同样观察到强有力的HBV DNA抑制。


BW-20507突出的抗病毒疗效及良好的安全性与耐受性,为后续临床开发奠定了基础。


“这些数据代表着慢乙肝功能性治愈研究的重要进展,尤其令人振奋的是,仅接受三剂BW-20507治疗,部分患者就已出现HBsAg清除,这在其他siRNA单药治疗中极为罕见。这些结果为慢乙肝患者带来了功能性治愈新希望。”


基于此次积极结果,舶望制药计划于2025年启动BW-20507的IIb期临床开发。单药IIb期研究预计于2025年第二季度启动,联合治疗IIb期研究预计于第三季度启动,旨在进一步评估BW-20507在实现慢乙肝功能性治愈方面的潜力。


近3亿人受困扰


慢性HBV感染是全球肝脏疾病的主要原因之一,据世界卫生组织(WHO)估计,全世界约有3亿人慢性感染乙型肝炎病毒(HBV),每年因此导致的死亡人数超过80万。我国是乙肝大国,据《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》显示,我国慢性乙型肝炎病毒感染者约为8600万,慢性乙型肝炎患者约为2000万至3000万例。


实现乙肝治愈一直是近年来乙型肝炎研究领域的难点和热点,更是亿万乙肝患者翘首以盼的福音。但乙肝的治愈目前仍面临一些挑战,通过现有的治疗方法,部分患者可以实现临床治愈(功能性治愈)。


临床治愈指停止治疗后仍能保持乙肝表面抗原(HBsAg)阴性,伴或不伴抗-HBs(乙肝核心抗体)出现,HBV DNA低于最低检测下限,肝脏生物化学指标正常,肝细胞核内可能仍存在共价闭合环状DNA(cccDNA)。


当前,核苷类药物和长效干扰素作为乙肝治疗的常用抗病毒药物,尽管在一定程度上控制了病情,但长期治疗后,能够实现乙肝治愈的患者比例仍不足10%。


治愈有望


近年来,小核酸药物的出现为乙肝的临床治愈带来了曙光。


与传统药物相比,小核酸药物具有高度的靶向性,可以通过碱基互补配对原则,与乙肝病毒的mRNA或其他关键RNA序列结合。


同时,小核酸药物还能影响cccDNA的转录过程,让cccDNA处于“沉默”状态,从而实现乙肝的功能性治愈,即患者血液中HBSAg消失,乙肝病毒DNA检测不到,肝功能恢复正常,肝脏炎症得到缓解,大大降低肝硬化、肝癌等并发症的发生风险。


目前,全球已有多个乙肝临床治愈反义寡核苷酸(ASO)、小干扰RNA(siRNA)候选药物正在进行临床研究。


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临床开发中的ASO和siRNA抗HBV药物

图片来源:药智数据


其中,葛兰素史克(GSK)的GSK3228836(Bepirovirsen)进展最快,有望在明年上市。


其临床试验数据表明,Bepirovirsen在慢性乙肝患者中表现出显著的疗效。在早期的2b期临床试验中,经过24周的治疗,近三分之一的患者实现了体内乙肝病毒关键标志物乙肝表面抗原(HBSAg)和乙肝病毒DNA消失,这意味着将大大减少病毒对肝脏的损害。而且在停药24周后,仍有约10%的患者能够维持这种清除效果,且没有显著的副作用,这表明该疗法并非“短暂压制”病毒,而是有可能实现长期稳定的治疗效果。


除了bepirovirsen,GSK还有多款乙肝小核酸疗法在研,例如GSK5637608(原研发代号:JNJ-3989(ARO-HBV)正在进行临床Ⅱ期研究。


罗氏公司和Dicerna公司合作开发的siRNA药物Xalnesiran,能够靶向乙型肝炎病毒(HBV)基因组保守区域从而沉默多个HBV转录本,在联合或不联合免疫调节剂的情况下,可能对慢性HBV感染患者有效。目前正在进行临床Ⅱ期研究。


另外,国产小核酸药物研发也取得了显著进展。


腾盛博药的乙肝siRNA候选药物——BRII-835(Elebsiran)被CDE纳入突破性治疗品种,该药物在2期临床试验中显示出良好的耐受性和显著的HBsAg降低效果。


星耀坤泽的乙肝siRNA候选药物——HT-101的1b期临床试验数据显示,所有参与延伸期随访的HT-101给药组受试者在48周时均维持了良好的HBsAg降幅。


正大天晴的乙肝siRNA候选药物——TQA-3038正在进行在慢性乙型肝炎患者中的Ib/IIa期临床试验。


此外,浩博医药、舶望制药等公司也有乙肝小核酸候选药物进入临床阶段,为广大乙肝患者带来治疗希望。


结语


目前,siRNA等新型疗法为慢乙肝患者临床治愈带来了希望,但临床治愈并非完全治愈。医疗界仍在探索和研发新的方法,希望最终能够找到根治乙肝的解决方案。而对于未感染乙肝病毒的人群,接种乙肝疫苗才是远离感染的良药。


参考来源:1.舶望制药官微2.药明康德:旨在功能性治愈乙肝,抗体/siRNA组合疗法最新数据发布3.医麦客:全球首个乙肝功能性治愈疗法有望明年上市,国内近百家小核酸企业百舸争流


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责任编辑:琉璃


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