在自免治疗领域，传统生物制剂一直长期占据主导地位。以修美乐为代表的经典药物虽疗效显著，但因需频繁注射给药、存在潜在感染风险等局限性，导致患者用药依从性较低。与之形成鲜明对比的是，口服自免药物凭借居家便捷给药、无需冷链运输、生产成本可控等多重优势，正在加速崛起，成为行业下一个爆点。

下一个爆点

在全球范围内，约有100种不同类型的自免疾病，这些疾病几乎可以影响从皮肤、关节到消化系统等身体的任何部位。流行病学数据显示，银屑病、特应性皮炎、哮喘等大适应症覆盖的患者群体已突破亿级规模，构成自免领域的核心治疗需求。

根据弗若斯特沙利文的数据，全球自身免疫疾病药物市场规模正在快速增长。规模由2018年的1137亿美元增长至2022年的1323亿美元，并将于2030年攀升至1767亿美元。

图片来源：弗若斯特沙利文报告

长期以来，生物制剂凭借精准靶向的优势，占据自免药物市场的主导地位，但这类药物存在明显的局限性，例如依赖注射给药，需要专业医护操作；对冷链运输要求高，增加了使用难度和成本；同时，还存在潜在的免疫原性风险，这些因素导致患者依从性普遍较低。

小分子靶向药物的技术突破，为自免治疗领域带来新的转机。

口服剂型的小分子药物具备诸多天然优势，诸如无需专业医护操作的便捷性；其良好的穿透性使其能够突破血脑屏障，实现更精准的靶向治疗；可与生物药联合使用发挥协同潜力。此外，相较于生物药复杂的生产工艺，口服药生产成本大幅降低，进一步凸显了其在市场竞争中的优势。

“2024年全球自免药物销售额TOP10”榜单显示，艾伯维的JAK1抑制剂乌帕替尼，凭借在类风湿关节炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎等多种自免疾病治疗中的出色表现，2024年销售额飙升至59.71亿美元，同比增长50.4%，位居榜单第七。Incyte/诺华联合研发的小分子JAK1/JAK2抑制剂芦可替尼，也以49.11亿美元的销售额成功跻身第九。这两款小分子口服药的亮眼成绩，标志着口服自免药物已跻身全球TOP10自免药物行列，未来凭借优势将更受市场青睐。

巨头竞逐

当前，国际制药巨头正通过高频次的并购与战略合作资本动作，加速填充下一代口服自免药物管线，在差异化竞争中构建技术与产品双壁垒。

强生：环肽技术重构IL-23口服化赛道

IL-23作为连接先天免疫与适应性免疫的关键节点，其异常激活与银屑病、溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）等多种疾病密切相关。强生、艾伯维、诺华等企业早已在注射用IL-23抑制剂领域分食市场：强生的Stelara（乌司奴单抗）2024年销售额达103.6亿美元，艾伯维的Skyrizi（利生奇珠单抗）2024年销售额为117亿美元。

强生通过与Protagonist公司合作，开发口服环肽类IL-23受体拮抗剂Icotrokinra（JNJ-2113），这是第一个选择性阻断IL-23受体的靶向口服肽，并且适用于12岁及以上患有中度至重度斑块状银屑病的成人和青少年。

ICONIC-LEAD研究结果显示，治疗中重度银屑病患者24周时，PASI 90应答率达到64.9%，显著优于安慰剂组的4.4%；74.1%的JNJ-21133治疗患者达到0/1分。

礼来：押注口服IL-17

在银屑病领域，IL-17靶点是研发焦点。以注射用单抗为代表的创新药，如诺华的苏金单抗（Cosentyx）、礼来的依奇珠单抗（Taltz）凭借较好的治疗效果，已成为全球银屑病治疗的核心产品。2024年，依奇珠单抗以18%的增速实现销售额32.6亿美元；苏金单抗以25%的增速实现61.41亿美元的销售额，成为诺华销售额第二大药物。这些药物的市场表现印证了IL-17靶点的巨大潜力。

礼来并未满足于依奇珠单抗取得的现有成绩，而是积极探索新的增长点，将目光投向口服药物领域。

2023年以24亿美元收购DICE Therapeutics而获得DC-806和DC-853，正式进军口服IL-17小分子药物赛道。DICE Therapeutics通过其核心技术将IL-17受体的结合口袋转化为可被小分子识别的结构，让小分子药物能精准结合IL-17受体，阻断信号传导。尽管DC-806因肝毒性折戟，但是迭代分子DC-853正在进行银屑病临床2期试验，相比DC-806活性更强，有望实现更低的给药剂量。

赛诺菲：IRAK4降解剂的差异化突围

在JAK抑制剂竞争白热化、IL-23/IL-17通路拥挤的背景下，赛诺菲另辟蹊径，将宝押在IRAK4降解剂上。2020年赛诺菲与Kymera达成高达20亿美元的研发合作，共同开发针对IRAK4的潜在first-in-class候选降解剂KT-474（SAR444656）。

IRAK4作为TLR通路的核心激酶，其异常激活与多种自身免疫病相关，而传统IRAK4抑制剂因抑制范围过广，导致感染风险升高。降解剂则通过E3泛素连接酶精准降解IRAK4。在1期特应性皮炎临床中，瘙痒程度减轻63%，评估患者疾病程度和严重性的EASI评分下降36%。

艾伯维：NLRX1与IL-23双管齐下

艾伯维于2024年斥资收购Landos Biopharma，将其first-in-class口服NLRX1激动剂NX-13纳入管线。作为定位于线粒体的关键免疫调控蛋白，NLRX1通过独特机制抑制NF-κB通路过度激活，从源头阻断多种促炎因子级联反应。目前NX-13已进入溃疡性结肠炎2期临床研究。

在成功打造IL-23单抗明星产品Skyrizi（利生奇珠单抗）的基础上，艾伯维进一步强化该靶点布局。艾伯维通过收购Nimbus获得处于临床前阶段的口服IL-23抑制剂，同步纳入其专有肽合成平台（Nimble技术）。这一布局旨在构建“生物药+小分子”协同产品线：前者凭借高特异性占据中重度患者市场，后者以口服便利性渗透轻中度人群及维持治疗场景，形成全病程覆盖的立体化竞争优势。

在挑战中突围

尽管前景广阔，口服自免药物的研发之路却充满艰难险阻，诸多技术难题与现实困境亟待攻克。

自身免疫疾病的发病机制极为复杂且高度异质，以IL-23通路为例，尽管靶向该靶点的生物药Skyrizi已成为百亿级单品，但口服小分子抑制剂需精准抑制IL-23信号，避免因抑制同源的IL-12而干扰Th1细胞功能。对此，强生的Icotrokinra另辟蹊径，通过靶向IL-23R而非p40亚基，实现了对IL-23的高度选择性抑制，为同类药物研发提供了新思路。

小分子药物的安全性问题必须重视。如口服JAK抑制剂因血栓风险被FDA黑框警告；PROTAC分子潜在的非靶向毒性更需长期系统监测。

此外，中国市场的药品集采政策持续推进，促使临床用药选择向高性价比产品倾斜，这对研发成本动辄10亿美元的创新药（如口服肽类、PROTAC）而言，如何在这片市场中快速站稳脚跟，值得深入思考。

结语

随着艾伯维NX-13、强生JNJ-2113等新一代口服药进入临床，自免治疗正从生物药主导向生物药与口服小分子协同的方向转变。这场始于给药方式的创新，不仅为全球数亿患者带来居家治疗的便利，更标志着自免治疗商业竞争力的重塑。

参考资料

1、各药企官网、财报

2、开源证券

3、荃信生物招股书

4、《2024年全球自免药物销售额TOP10》，医药地理

责任编辑：琉璃

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