近日，强生备受瞩目的bota-vec疗法在三期临床试验中折戟，使其重重跌在了AAV基因治疗的高光舞台上。

1.三期临床失败

近日，在基因治疗领域高歌猛进的强生近日遭遇重大挫折。其备受期待的AAV基因疗法bota-vec在治疗X连锁视网膜色素变性（XLRP）的III期LUMEOS研究中，未能达到改善患者视觉导航能力的主要终点。这一结果不仅使这款曾获FDA快速通道、孤儿药双重认证的明星疗法前途未卜，更给基因治疗领域敲响警钟。

作为潜在同类首创的针对XLRP的基因疗法，bota-vec采用腺相关病毒载体递送视网膜色素变性GTP酶调节剂（RPGR）基因，旨在修复导致该疾病的基因缺陷。XLRP作为一种主要影响男性儿童的罕见遗传眼病，以进行性光感受器退化为特征，最终导致完全失明。目前全球约有数十万名患者亟需有效疗法，bota-vec的临床失利使这一群体再度陷入治疗困境。

回溯该疗法的研发历程，强生与MeiraGTx的战略合作曾被视为行业典范。2023年12月下旬，强生豪掷4.15亿美元完成对bota-vec的全球权益收购，其中包含6500万美元首付款。然而III期临床数据公布后，MeiraGTx股价应声下跌11.03%，这起“双赢”交易正面临价值重估。

LUMEOS III研究共纳入95例患者（含少数女性患者），其中58名患者接受了低剂量或高剂量的bota-vec，在对所有接受bota-vec治疗的患者的汇总分析中，该试验的患者在视觉上通过虚拟迷宫的能力改善的主要终点未达预期，但在视网膜敏感度等次要指标上的积极趋势，暗示着该疗法或许存在靶点有效性。目前强生正在分析全部数据，同时评估战略方案和后续计划。

2.MNC纷纷退出

基因治疗曾被誉为“医学的未来”，但现实远比理想骨感。近年来，各大MNC在AAV基因治疗领域的退出潮引发了行业关注。

2021年5月，渤健针对XLRP的基因疗法XIRIUS在II/III期试验中失败，尽管该疗法通过AAV8载体递送RPGR基因以修复突变，但患者视力未显著改善，导致其收购Nightstar Therapeutics后的战略布局受挫。

无独有偶，武田也在2023年终止与JCR制药的AAV基因治疗合作，并砍掉18项早期管线，将资源转向肿瘤、神经疾病等核心领域。其决策背后是净利润腰斩（2024年降至1441亿日元）及专利到期压力，迫使公司聚焦短期收益明确的项目。

2025年2月，辉瑞同样停止了其B型血友病基因疗法Beqvez的开发和商业化。这款疗法于2024年4月获批，定价350万美元，但上市10个月无患者接受商业治疗。2024年底，辉瑞还终止了与Sangamo合作的A型血友病基因疗法giroctocogene fitelparvovec的研发。短短一年内，这家制药巨头彻底退出了基因治疗领域。

辉瑞并非孤例。几乎在同一时间，罗氏对其2019年豪掷43亿美元收购的基因治疗公司Spark Therapeutics进行“根本性重组”，裁掉337名员工，剩余团队并入母公司。Vertex制药则公开宣布，未来不再使用AAV（腺相关病毒）作为基因治疗的递送载体，理由是免疫原性风险和生产工艺的复杂性。

更令人唏嘘的是蓝鸟生物的命运。这家曾经风光无限的基因治疗先驱，股价在2018年一度飙升至每股230美元，市值逼近300亿美元。然而，由于产品商业化进展缓慢、治疗费用高昂（如Zynteglo定价280万美元）以及安全性争议，公司最终在2025年2月以2900万美元的“白菜价”被私募巨头凯雷（Carlyle）收购。

3.何去何从？

自20世纪60年代被发现以来，腺相关病毒（AAV）凭借其低致病性、长期表达潜力和组织靶向性等优势，逐渐成为基因治疗领域的核心载体工具。2012年，全球首个AAV基因疗法Glybera在欧盟获批，标志着这一技术从实验室走向临床应用的重大突破。

截至2025年，全球已有9款AAV疗法获批上市，覆盖罕见遗传病、血液系统疾病及眼科疾病等多个领域。

在已上市药物中，诺华针对SMA的AAV基因药物Zolgensma，在2021年实现了约13.51亿美元的销售额，并在随后几年均保持超10亿美元的年销售额，成为首款该类别的重磅药物。

在国内，2025年4月信念医药信玖凝的获批，不仅填补了国内体内基因疗法的空白，更将中国推入全球基因治疗第一梯队。然而，随着技术瓶颈的暴露、新兴递送系统的崛起以及产业格局的剧变，AAV基因疗法正面临前所未有的挑战与转型压力。

表1全球获批上市的AAV基因疗法

数据来源：药智数据、公开数据整理

过去十年，AAV基因疗法经历了快速的技术迭代与产业化进程。全球范围内，针对AAV衣壳蛋白的定向进化、组织特异性启动子优化以及规模化生产工艺的改进，显著提升了其安全性与递送效率。在中国，政策支持与资本涌入催生了超过50家AAV基因疗法企业，截至2025年4月已有50款药物获批IND，部分管线进入III期临床。

然而，这种繁荣背后潜藏着技术路线的根本性矛盾，AAV面临着包括免疫原性导致的预存抗体问题、最大4.7kb的基因载荷限制，以及高昂的病毒载体生产成本的固有缺陷，随着临床试验规模的扩大逐渐暴露。

AAV的局限性为新型递送技术提供了发展契机。以脂质纳米颗粒（LNP）、聚合物载体和外泌体为代表的非病毒递送系统，凭借其低免疫原性、大载荷能力和可重复给药优势，迅速获得行业关注。

mRNA疫苗在新冠大流行中的成功验证了LNP技术的临床可行性，其规模化生产成本低，形成强大的示范效应。数据显示，到2028年，AAV在基因治疗管线中的占比可能从当前的41%降至20%，而LNP和聚合物载体的占比将从6%跃升至28%。这种技术路线的转移已同步体现在企业战略调整中，Vertex逐步将重心转向CRISPR细胞疗法，并与Orna合作开发环状RNA-LNP平台；国内头部企业也开始布局mRNA-LNP联合基因编辑技术，试图绕过AAV的专利壁垒。

基因治疗正站在从“技术狂热”到“理性发展”的历史节点。一方面，AAV疗法开发者需突破现有技术框架，例如通过工程化衣壳降低免疫原性、开发分裂载体解决载荷限制，或建立模块化生产平台降低成本；另一方面，企业必须重新评估适应症选择策略，从超罕见病转向患者基数更大的疾病领域，并通过临床研究数据验证长期疗效。

4.结语

强生的挫败，折射出AAV基因疗法黄金时代的阵痛，基因治疗的未来，或许不再独属于AAV，但这场探索仍将书写医学的下一篇章。

参考资料

1.药智数据

2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/jj-gene-therapy-fails-improve-visual-navigation-late-stage-rare-eye-disease-trial

3.各大企业官网、各种公开资料等

责任编辑：琉璃

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