24年死磕研发!终成全球首款延缓1型糖尿病药物,Teplizumab如何成功?

导读:Teplizumab为何成功?

近日,Provention Bio发布公告称,FDA已经批准其CD3单抗Teplizumab上市,用于延缓或预防成人及8岁以上人群的临床1型糖尿病,这可谓是糖尿病治疗里程碑事件之一。


然而,Teplizumab从研发到上市,经历了24年的风雨飘摇。


24年死磕研发!如今成为全球首款延缓1型糖尿病药物,Teplizumab如何成功?


24年“死磕”研发


Teplizumab最早可追溯到1998年,是由芝加哥大学开发的一种人源化抗CD3单克隆抗体(mAb),然后由MacroGenics公司进一步开发。


2007年,礼来公司从MacroGenics公司获得了该药物的许可。但是在一项针对1型糖尿病(T1D)的III期临床试验中,试验未能达到主要终点。


随后,该药物被Provention生物公司收购,该公司根据原始试验的子集分析重新启动了开发。


一项针对Teplizumab的糖尿病预防关键的随机、双盲、事件驱动、安慰剂对照的试验(TN-10研究)显示,Teplizumab可以推迟I型糖尿病的进展。


在该项研究中,76名2期1型糖尿病患者接受了Tzield的安全性和疗效评估。在试验中,患者随机接受Tzield或安慰剂,每天一次,通过静脉输注,为期14天。衡量疗效的主要标准,是从随机入组到诊断为3期1型糖尿病的时间。


试验结果显示,在51个月的中位随访中,接受Tzield的44名患者中有45%后来被诊断为3期1型糖尿病,而接受安慰剂的32名患者中有72%被诊断为3期糖尿病。


接受Tzield的病人从随机到诊断为3期1型糖尿病的中位时间是50个月,接受安慰剂的病人是25个月。这代表着3期1型糖尿病的发展在统计学上有明显的延迟。


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图1 单一疗程的Teplizumab治疗推迟了患T1D的时间

图片来源:参考文献3


此外,与安慰剂相比,Teplizumab疗效与C-肽(P=0.009)水平提高有关,C-肽是衡量一个人自身胰岛素分泌的指标。对于两组来说,进入研究前的C-肽AUC平均斜率是相似的,并且在下降。


在安慰剂组,这种下降在进入研究后的6个月内仍在继续。相比之下,Teplizumab治疗组的C-肽AUC在这一时期有所上升(相对于研究开始时,P=0.02)。

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图2 治疗组与对照组C-肽水平

图片来源:参考文献3


Teplizumab最常见的副作用,包括某些白血球水平下降、皮疹和头痛。Teplizumab的使用伴随着警告和预防措施,包括预先用药和监测细胞因子释放综合征的症状;严重感染的风险;淋巴细胞的白细胞水平下降;超敏反应的风险;在开始使用Teplizumab之前,需要进行所有适龄的疫苗接种;以及避免与Tzield同时使用活疫苗、灭活和mRNA疫苗。


2022年10月,Provention公司宣布与赛诺菲公司达成共同推广协议,在美国推出TZIELD,用于延迟高危人群的临床T1D发病。


2022年11月17日,FDA批准了Teplizumab(TZIELDTM)作为首个也是唯一的免疫调节疗法,用于可延缓8岁及以上的2期T1D成人和儿童患者的3期T1D发病。


这是自100年前发现胰岛素以来,对该病症的最大治疗突破。


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图3 Teplizumab(TzieldTM)

图片来源:The New York Times


Teplizumab为何成功?


纵观Teplizumab 24年开发历程,可谓充满曲折,终于在Provention公司手中成功。


Teplizumab的成功,是众多因素合力的结果。


首先,是基础研究扎实、顶层设计合理。从作用机制上来说,I型糖尿病是一种免疫性疾病,Teplizumab参与免疫调节,通过缓解胰岛细胞免疫浸润来缓解I型糖尿病是可行的,尽管其调控的具体分子机制是通过后来的试验一步一步阐明的,但大方向一直是正确的。


其次,是精致的数据挖掘,找到合适的切入点。2021年,FDA因Teplizumab与对照品的PK试验没有达到主要终点,而拒绝批准该产品。但是,在研究了一项II期研究后发现,Teplizumab在单次治疗后,可以将有糖尿病进展迹象的1型糖尿病患者的家庭成员的糖尿病发展,推迟约两年。


这重新激发了人们对其作为高危患者的预防而非治疗的兴趣,并最终据此获得了批准。


最后,也是极为关键的一点,是持久、稳定的投入。美国青少年糖尿病研究基金会(JDRF)从一开始就参与资助了该项目。JDRF向1988-1990年刚刚在芝加哥大学开始其教职工作的医学博士Kevan Herold颁发了职业发展奖。他在一项早期研究中表明,可以用一种抗CD3抗体(后来成为人源化版本Tzield)预防自身免疫性糖尿病。此后,JDRF继续资助了Teplizumab的临床试验。


Teplizumab销售在即

糖尿病市场几何?


我国是全球糖尿病第一大国,患者数量居全球第一,并持续快速增长。


据弗若斯特沙利文报告,2016年中国成年人糖尿病患病率为10.8%,2020年高达11.9%,达到1.3亿人,约占中国总人口的10%,位列世界第一。


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图4 中国糖尿病患病人数(2016~2025E)

图片来源:西部证券


糖尿病分为I型、II型和妊娠期糖尿病,均需要进行血糖检测,其中约40%的人群需胰岛素治疗。


糖尿病病人常用的降糖药物共9大类,其中口服药物包括:二甲双胍、磺脲类促泌剂、非磺脲类(格列奈类)促泌剂、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮(TZD)、DPP4抑制剂和SGLT2抑制剂;注射类药物包括:GLP-1RA(胰高糖素样肽-1受体激动剂)和胰岛素。


据Frost&Sullivan数据预测,2022年中国糖尿病市场规模为103.8亿元,2023-2030复合增长率为11.9%。


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图5 中国糖尿病药物市场(2014~2030E)

图片来源:西部证券


I型糖尿病多发于儿童或者青少年,有家族遗传性,约占所有糖尿病患者的5~10%。其发病主要由于自身免疫抗体造成胰岛素β细胞损伤,使之不能正常分泌胰岛素,典型症状包括口渴、多尿、饥饿、视力变差、乏力、体重下降等。


I型糖尿病没有针对性的预防措施,治疗方式为直接输注胰岛素治疗。但是,近日FDA批准了可以延缓I型糖尿病发病的药物——Tzield(teplizumab-mzwv)注射液,这是I型糖尿病治疗的一个重大突破。


I型糖尿病(T1D)是一种T细胞介导的自身免疫性疾病,由自身反应性CD4+和CD8+T淋巴细胞选择性地破坏β细胞。


Teplizumab是重组的CD3单克隆抗体,但是抗CD3抗体关闭自身免疫性破坏的细胞机制还不是很清楚。临床试验中,可以观察到CD3抗体可以增加Foxp 3+、CD8+、CD25+T细胞,同时保持CD4+T细胞,导致CD4+与CD8+细胞的比例下降,减少了对胰岛β细胞的自身免疫性破坏。


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图6 Teplizumab作用机制

图片来源:参考文献2


小结


新药研发不易,历经24年终于研制成功的Teplizumab足以证明,相信随着此类糖尿病药物的陆续研发上市,数亿糖尿病患者将迎来更多福音。


同时,Teplizumab的成功,给制药界更多启示:对于药物研发人员来说,要充分发掘基础研究,只有基础扎实,才能把握方向,不会迷失;对于企业、投资方来说,要给予研究人员持久、稳定的资助,不拘泥于一时成败。


毕竟,一款划时代的药物,需要各方共同努力。


参考文献:


1.西南证券.

2.Herold K C,Bundy B N,Long S A,et al.An anti-CD3 antibody,teplizumab,in relatives at risk for type 1 diabetes[J].New England Journal of Medicine,2019,381(7):603-613.

3.https://sec.report/Document/0001493152-21-004781/

4.https://jdrf.org.uk/news/worlds-first-type-1-diabetes-disease-modifying-drug-approved-in-the-us/

5.Woodle E S,Bluestone J A,Zivin R A,et al.Humanized,nonmitogenic OKT3 antibody,huOKT3γ(Ala-Ala):Initial clinical experience[C]//Transplantation proceedings.1998,30(4):1369-1370.


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责任编辑:达达西瓦


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