近日，美国FDA批准UCB公司研发的KYGEVVI上市，用于治疗症状起始年龄≤12岁的成人和儿童胸苷激酶2缺乏症（TK2d）患者，是全球首款且唯一获批的TK2d针对性治疗药物。

01 超级罕见且致命

TK2d，一种极为罕见且危及生命的遗传性线粒体疾病，正逐渐进入大众视野。据估算，其全球患病率约为每100万人中1.64例。患者常于幼年发病，逐渐丧失行走、吞咽及自主呼吸能力，发病年龄在12岁及以前的患者死亡风险尤其高，多数在症状出现后3年内即早逝。长期以来，针对TK2d，除支持治疗外，尚无有效治疗药物获批，患者和家属只能在绝望中艰难挣扎。

那么，究竟是何种原因导致了TK2d如此可怕的病症呢？这需从线粒体DNA合成谈起。线粒体作为细胞的“能量工厂”，对于维持细胞正常功能至关重要。而胸苷激酶2（TK2）是线粒体DNA复制和修复过程中的关键酶之一，主要负责线粒体内嘧啶核苷酸的磷酸化。当TK2基因发生致病变异时，TK2酶功能失效，这会致使线粒体DNA合成底物缺失，进而导致线粒体DNA减少，肌肉细胞能量代谢出现严重障碍。随着病程的发展，患者逐步丧失重要的运动和生命维持功能，预后极差。

KYGEVVI采用了创新性的“代谢旁路”疗法。KYGEVVI是由doxecitine和doxribtimine组成的嘧啶核苷组合药物，这两种成分能够绕过失效的TK2酶，直接补充线粒体DNA合成所急需的底物——脱氧胞苷和脱氧胸苷，使其融入骨骼肌线粒体DNA，从而修复TK2d患者受损的线粒体功能。简言之，如同在一条原本堵塞的道路旁开辟一条新的旁路，让“物资”能够顺利抵达目的地，保障线粒体的正常运作。这种从根源上解决问题的治疗方式，与以往仅提供支持治疗的手段相比，有着本质区别，标志着TK2d的治疗从对症支持迈向对因治疗的关键转折，是线粒体疾病治疗领域的重大突破。

KYGEVVI研发进展

图片来源：药智数据-全球药物分析系统

02 市场困境

尽管KYGEVVI在科学上取得了重大突破，但在商业层面，它却不得不面临超罕见病药物研发所共有的市场困境。TK2d作为一种超罕见病，全球患者群体仅在百人量级左右，如此小众的市场规模，使得药物研发的经济模型面临着巨大的挑战。

对于超罕见病药物来说，由于患者数量稀少，研发过程中招募受试者的难度极大，临床试验的开展往往困难重重，这进一步增加了研发的时间和成本。此外，超罕见病的发病机制复杂，针对这些疾病的研究相对较少，可供参考的资料和经验有限，也加大了研发的难度和风险。

为了收回研发成本并获取一定的利润，药企往往不得不将超罕见病药物的价格定得极高。虽然目前KYGEVVI的具体定价尚未完全明晰，但参考过往超罕见病药物的定价策略，其价格必然不菲。例如，曾经引发广泛关注的治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的诺西那生钠注射液，在未纳入医保前，年治疗费用高达百万元级别。如此高昂的价格，对于绝大多数患者家庭来说，无疑是天文数字，难以承受。

这就导致了一个矛盾的局面：一方面，患者急需有效的治疗药物来挽救生命、改善生活质量；另一方面，高昂的药价却让他们望而却步，无法获得本应有的治疗。在这种情况下，医保支付成为了关键的一环。然而，医保基金的承受能力也是有限的，面对超罕见病药物的天价账单，医保支付同样面临着巨大的压力。如果将超罕见病药物全部纳入医保报销范围，可能会对医保基金的可持续性造成严重影响，甚至会挤压其他常见疾病患者的医疗资源。

为了解决这一支付难题，创新支付方案应运而生。风险共担机制就是其中一种可行的思路。药企与医保部门、保险公司等合作，共同承担药物治疗的风险。例如，药企可以根据患者的治疗效果来调整药价，如果药物未能达到预期的治疗效果，药企可以给予一定的价格折扣或退款。这样既能减轻患者和医保的支付压力，也能激励药企不断提高药物的疗效。国际基金也是一种值得探索的支付方式。通过国际间的合作，汇聚各方资金，建立专门的罕见病治疗基金，为超罕见病患者提供经济支持。一些慈善组织和公益机构也在积极发挥作用，通过募捐等方式，为患者筹集治疗费用，帮助他们缓解经济困境。

03 中国罕见病生态的构建

他山之石，可以攻玉。KYGEVVI在美国的获批上市，就像一面镜子，映照出中国罕见病体系建设中的机遇与挑战，为我们提供了诸多值得借鉴的宝贵经验。

诊断，是罕见病治疗的第一步，也是至关重要的一步。由于罕见病种类繁多、症状复杂，且发病率极低，导致其诊断难度极大。很多患者在确诊前往往需要经历漫长的就医过程，辗转于多家医院、多个科室，耗费大量的时间和金钱，却依然难以明确病因。据中国罕见病联盟对医务工作者的调查，多数的医务工作者认为自己并不了解罕见病。这反映出我国在罕见病诊断能力方面存在着明显的不足，专业人才匮乏、诊断技术落后等问题亟待解决。

为了提升罕见病的诊断能力，我国已经采取了一系列积极有效的措施。2019年，国家卫生健康委遴选多家医院组建全国罕见病诊疗协作网，建立双向转诊、远程会诊机制，旨在整合优质医疗资源，提高罕见病的诊断效率和准确性。此外，我国还不断加强对医生罕见病诊断和治疗知识的培训，通过开展线上线下培训课程、学术交流活动等方式，提高医务人员对罕见病的认知水平和诊疗能力。

审评审批环节，对于罕见病药物能否快速上市、患者能否及时用上救命药起着关键作用。以往，新药上市需要经过漫长的审评审批过程，这对于罕见病患者来说，无疑是漫长的煎熬。为了加快罕见病药物的审评审批速度，国家药品监督管理局出台了一系列激励政策，设置了突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批程序等加快上市通道。将罕见病用药品注册检验批次由3批减为1批，每批次用量从全项检验用量的3倍减为2倍，还对符合条件的罕见病用创新药和医疗器械减免临床试验。这些政策的实施，大大缩短了罕见病药物的审评审批时间，让更多的罕见病患者能够早日用上有效的治疗药物。

支付问题，是罕见病患者面临的又一重大难题。正如前文所述，超罕见病药物价格高昂，患者家庭往往难以承受。虽然我国已经将一些罕见病药物纳入医保报销范围，但仍有许多高值罕见病药物未被医保覆盖，患者用药负担依然沉重。解决罕见病支付难题，需要政府、企业、社会等多方共同努力，建立健全多元化的支付体系。一方面，政府应加大对罕见病保障的投入，完善医保政策，提高医保报销比例和限额，将更多的罕见病药物纳入医保目录。另一方面，要鼓励商业保险参与罕见病保障，开发针对罕见病患者的专属保险产品，为患者提供补充保障。

本土研发能力的提升，是我国罕见病事业可持续发展的核心动力。目前，我国罕见病药物市场仍主要依赖进口，本土研发的罕见病药物数量较少，难以满足患者的需求。为了改变这一现状，我国出台了一系列政策措施，鼓励企业加大对罕见病药物研发的投入。设立专项资金对罕见病药物开发临床试验费用给予补助，给予罕见病药物更长的数据保护期，降低罕见病进口注册成本等。这些政策的出台，为本土药企开展罕见病药物研发创造了良好的政策环境，激发了企业的研发积极性。

KYGEVVI的获批上市，为全球TK2d患者带来了希望，也为我国罕见病生态的构建提供了有益的启示。在未来的道路上，我们需要以更高的重视程度、更有力的政策支持、更广泛的社会参与，持续完善罕见病诊断、审评审批、支付和研发等各个环节，构建一个更加可持续、可及的罕见病治疗生态。

参考来源：UCB公司官网；药智数据-全球药物分析系统

责任编辑：琉璃

声明：本文观点仅代表作者本人，不代表药智网立场，欢迎在留言区交流补充；如需转载，请务必注明文章作者和来源。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间处理。