急性髓性白血病,IDH抑制剂可以解决多少问题?

导读:据估计2018年中国有19,700例AML新增病例,预计到2030年将达到24,200例。

性髓性白血病(AML),是成人常见的急性白血病,约占成人白血病的70%。美国国家癌症研究所(NCI)数据统计,2020年美国将有大约20,000例AML新增病例,而5年相对存活率为28.7%。同时,据估计2018年中国有19,700例AML新增病例,预计到2030年将达到24,200例。针对于此,在经历了数十年无新药上市的局面后,该领域治疗药物于近几年呈井喷式涌现,而IDH抑制剂似乎正在证明着这一临床价值!


白血病及AML特点


简要介绍白血病&急性髓性白血病


1827年,法国医生报道了一例63岁的老人,症状为腹胀、发热、乏力等,后反复发热,且入院后很快死亡。尸检发现他的肝脾明显肿大,血液粘稠,“状如白粥”。这是世界上第一个对白血病患者精准描述的病例,并归结为白细胞增多相关。


1845年,英国病理学家在显微镜下观察到1例28岁肝脾肿大的男性患者,血液中有许多“无色小体”,和之前叙述的“白细胞增多”不同,称之为“白细胞病”。


1847年,正式命名“白血病”,后将慢性白血病又分为“脾型”和“淋巴型”;1913年,白血病被分为急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病和慢性髓系白血病。


AML致癌基因


按照当前已发现的AML致癌基因分类,主要有以下:1)细胞增殖作用相关重要信号通路的基因突变(AML患者发生率59%);2)肿瘤抑制有关基因突变(AML患者发生率16%);3)DNA甲基化有关的基因突变(AML患者发生率44%);4)骨髓分化有关的基因突变(AML患者发生率22%);5)染色体修饰有关的调节因子突变(AML患者发生率30%);6)粘连复合物相关基因发生突变(AML患者发生率13%);7)细胞内编码细胞核内外转运的穿梭蛋白NPM基因突变(AML患者发生率27%);8)剪接体复合物相关基因突变(AML患者发生率14%),等。


AML已上市药物及靶点分布


目前AML的治疗仍以联合化疗和造血干细胞移植为主要手段,在过去近40年里,AML的标准治疗几乎没有进展,直到近年来一些靶向药物的获批上市。


传统的AML标准方案是以“7+3”,即7天阿糖胞苷+3天柔红霉素等蒽环类化学药进行诱导缓解,1~2个疗程后即可获得CR,随后再反复予以大剂量Ara-C进行缓解后治疗,或进行同种异体干细胞移植。


到了2017年,可以说这是AML靶向治疗史上具有划时代意义的一年,FDA批准了多个AML治疗药物,如FMS样酪氨酸激酶(FLT3)抑制剂midostaurin、柔红霉素和阿糖胞苷脂质体CPX351、IDH2抑制剂enasidenib,等;其中,midostaurin和CPX351可作为一线治疗,enasidenib可作为挽救治疗;随后,2018年再上市一款IDH1抑制剂Ivosidenib。因此,IDH抑制剂的临床效果获得了更多的关注。


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图2.1  近年获批上市用于治疗AML的药物

来源:Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia June 2020

IDH靶点特点


对于IDH,即异柠檬酸脱氢酶,其突变的发现时间较晚...2009年,在神经胶质瘤患者的基因筛查中发现R172位点的IDH2突变;后进一步的研究表明,15%~20%的AML患者会产生R172位点或R140位点的IDH2突变。


IDH的生理作用,主要为能量代谢过程,即在三羧酸循环代谢中,能够催化异柠檬酸转化为a-酮戊二酸(a-KG);当IDH突变后,其酶活性发生改变,能够使a-KG转化为2-HG,导致2-HG在体内水平过高;2-HG能够竞争性地抑制a-KG依赖性双加氧酶,包括组蛋白脱甲基酶和DNA去甲基化酶,使组蛋白和DNA超甲基化,导致表观遗传学调节异常,从而阻断细胞分化,促进肿瘤细胞的增殖。


而随着对该靶点的深入研究,已相继在一系列恶性肿瘤中发现IDH突变,除AML外还包括较常见的骨髓异常增生综合征、血管免疫性T淋巴细胞癌、软骨瘤、胆管癌、肝内胆细胞癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、黑色素瘤等。


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图3.1  IDH的生理作用特点

来源:Annals of Oncology 27: 599–608, 2016


IDH两款已上市药物介绍


目前,针对IDH这个靶点,全球已上市药物2个,均为新基公司与Agios联合开发的IDH抑制剂Enasidenib(2017上市)和Ivosidenib(2018上市),适应症均为急性髓性白血病。


Enasidenib(2017上市)


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Enasidenib,口服IDH2靶向抑制剂,由新基与Agios Pharmaceuticals共同研发;与标准治疗方案相比,携带IDH2突变的复发性或难治性AML成人患者经Enasidenib治疗后,整体生存时间由3.3个月延长至9.3个月。


2014年6月Enasidenib因AML获得美国孤儿药资格,8月获得治疗AML的绿色通道资格。2017年8月获美国FDA批准上市,用于治疗IDH2基因突变的成人复发或难治性AML,商品名为Idhifa®,共2个规格~50mg、100mg。而在不良反应方面,值得注意的是其临床出现的分化综合征和胆红素升高。且临床开发的适应症,还有肝功能衰退、软骨肉瘤、胆管癌、胶质瘤等。


Ivosidenib(2018上市)


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Ivosidenib,也是由Celgene和Agios Pharmaceuticals合作开发,为口服IDH1靶向抑制剂,2015年因治疗急性骨髓性白血病而获得FDA快速通道和孤儿药资格,2018年7月获美国FDA批准上市,被批准用于治疗患有复发性或难治性AML的成人患者,商品名Tibsovo®。临床开发的适应症,同样为肝功能衰退、软骨肉瘤、胆管癌、胶质瘤,以及骨髓增生异常综合征。


 IDH在研重要品种介绍


除上述2个已上市的IDH抑制剂,当前进入临床III期的IDH抑制剂仍为Agios公司&新基公司开发的Vorasidenib,该品种已进入临床III期的适应症为脑胶质瘤、血液肿瘤、胆管癌。由此可以看出Agios公司&新基公司对于该方向的投入程度以及对该靶点的覆盖状态(这很符合新基公司对于产品的布局思路)。


而国内IDH抑制剂的开发,已进入临床阶段的品种为和记黄埔的产品HMPL-306,以及圣和药业的SH1573,适应症均用于治疗血液癌症。


HMPL-306,是和记黄埔自主研发的第9个肿瘤创新药物,为IDH1/2新型双重小分子抑制剂,靶向选择性高;一项多中心临床试验已经开展,旨在评估HMPL-306在伴有IDH1和/或IDH2突变的复发性或难治性恶性血液肿瘤患者中的安全性、药代动力学、药效学和疗效。一阶段确定最大耐受剂量和/或II期推荐剂量;二阶段剂量扩展,以进一步评估RP2D的安全性、耐受性和临床疗效。


SH1573胶囊,是圣和药业独立研发、具有自主产权的IDH2抑制剂,属化药1类新药,主要适应症为IDH2突变的急性髓系白血病(AML)。据官网报道,2019年圣和药业通过了“SH1573胶囊在IDH2突变的复发或难治性急性髓性白血病患者中的安全性、药代动力学和有效性的多中心I/II期临床研究”临床方案讨论会;而通过介绍不难发现,该品种的开发也是聚集了国内AML领域众多的专家和资源优势。


未来可期?


综上,即为AML及IDH抑制剂开发的主要信息。两个上市药物,初步解决了亟需的未被满足的临床需求,虽全球销量尚未达到重磅,但已是迈出了重要的一步。我国国内,目前尚未有IDH抑制剂获批上市,故国内的两个品种就非常值得期待,希望可以做出显著的临床特点,以解决真正的临床问题。而IDH抑制剂整体的开发状态,尤其是在其它癌种的探索(如胶质瘤),更是值得药界关注,如若取得突破性进展,则将带来莫大的福音!


参考资料:

1.AML: New Drugs but New Challenges. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia June 2020

2.Annals of Oncology 27: 599–608, 2016

3.Cancer Cell 34, August 13, 2018 Elsevier Inc.

4.NCT04272957

5.美国国家癌症研究所(NCI)数据

6.https://www.chi-med.com/sc/phase-i-trial-of-idh1-2-dual-inhibitor-in-patients-with-hematological-malignancies-in-china/

7.http://www.sanhome.com/search.aspx?stxt=1573

8.CNKI数据


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责任编辑:三七


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