☆生物类似药不能自动外推参照药的全部适应症。

☆适应症外推需根据产品特点个案化考虑。比对试验研究证实临床相似的，可以考虑外推至参照药的其他适应症。

☆生物类似药相似性评价应基于药学、非临床、临床比对研究结果进行综合评价，选择合适的敏感适应症开展临床比对研究尤为重要。

8月14日，国家药品监督管理局（NMPA）网站的最新公示显示，复宏汉霖开发的曲妥珠单抗（HLX02）获得批准上市，成为我国第6个获得批准的生物类似药。而恰恰在同一天，药品审评中心发布了“关于公开征求《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知”（以下简称“《征求意见稿》”），就生物类似药的相似性评价和适应症外推这两个备受业界关注的方面提出了指导性建议。

此前的报告中，研发客曾经提到生物类似药是国内目前研发的热点，已经有超过130款相关在研药物处在临床开发阶段。而随着一些药物的获批上市，生物类似药的命名和适应症外推上仍然存在分歧，且无法规指南予以明确解释说明。此次征求意见稿的发布，有望对适应症外推这一问题进行规范。

适应症不能自动外推

2015年2月，CDE发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》（以下简称“指导原则”）指出，适应症外推需根据产品特点个案化考虑。

不过，行业内也有一些专家认为，因为已经开展过相似性研究，因此应该给予“适应症外推”待遇。如，今年5月CSCO（中国临床肿瘤学会）发布的“中国生物类似药专家共识”就认为，生物类似药可以获得参照药所有具有相同作用机制的适应症。

此次《征求意见稿》肯定了生物类似药申请的全部证据如果可以直接支持其与参照药在一种适应症中的临床相似性，那么就能通过数据和信息来科学地证明其他未经直接研究的适应症。但同时明确指出，生物类似药不能自动外推参照药的全部适应症，外推需要根据所有证据进行科学证明。

也就是说，《征求意见稿》与2015年发布的指导原则一致，一方面肯定了生物类似药可以基于临床相似性外推至其他适应症，但同时，出于谨慎的考虑，并没有给予其自动外推全部参照药适应症的待遇，企业仍然需要就每个适应症单独提交申请，给出证据，以获得批准。这也是海外监管机构的通行做法。

适应症外推应个案化考虑

研发客注意到，今年以来，复宏汉霖的汉利康®（利妥昔单抗）和百奥泰的格乐立®（阿达木单抗）先后通过适应症外推增加了新适应症的批准。由此看来，尽管CDE表示了谨慎的态度，但适应症外推已经在实践中开始采用。

那么，在何种情况下，生物类似药可以外推到参照药的其他适应症呢？《征求意见稿》给出了详细的要求：

简单地说，若外推适应症与原获批适应症属于同一疾病组（如癌症），临床相关作用机制和/或受体相同，且在临床比对试验中，选择了合适的适应症，并对外推适应症的安全性和免疫原性进行了充分的评估，还是有希望通过适应症外推快速获得批准的。这也与2015年指导原则中关于适应症外推的阐述一致。

此前，汉利康®（一次）和格乐立®（两次）的外推适应症申请，在CDE的审评时间分别为52天、41天和37天，相对来说还是比较快的。

选择合适的适应症非常重要

根据《征求意见稿》，生物类似药相似性评价应基于药学、非临床、临床比对研究结果进行综合评价，以确定候选药与参照药的整体相似性。文件以阿达木单抗为例进行了详细说明。

其中特别提到了临床比对试验中适应症的选择问题。在阿达木单抗的案例中，因为斑块型银屑病是原研药品疗效最强的获批适应症，因此建议采用该适应症开展临床比对试验。另一适应症强直性脊柱炎因为不需要合并用药，且作用机制明确，治疗剂量稳定，也被推荐可作为敏感适应症开展研究。

而PK研究则建议尽可能选择健康人群。若未能采用健康人群，则需要临床比对和PK研究分别采用不同的敏感适应症进行，且临床研究需选择最敏感适应症。

生物类似药的开发中，临床试验因为需使用原研药品做参照药，因此花费高，耗时长，是非常重要的一环。若开发适应症选择不合适，后续就有可能需要补做相关研究才能获得相关适应症的批准。因此，临床比对适应症的选择就显得非常关键，企业要多与监管机构沟通，把工作做在前面，避免无效开发。

参考资料：

1.吴其威,王海辉,张彦彦,etal.各国生物类似药适应症外推技术要求的比对研究及完善我国生物类似药适应症外推技术要求的建议[J].现代药物与临床,2019,034(004):904-906.

2.《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》

3.关于公开征求《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知

4.CDE网站