帕米帕利的非药物泵底物的特点是在开发过程中不断探索出的新发现。

在后线卵巢癌的治疗中，“去化疗治疗”是帕米帕利在同类药中的显著差异化方向。

帕米帕利也在寻求将适应症拓展至胃癌和胶质母细胞瘤。

PARP抑制剂的开发历程可以说是新药研发跌宕起伏的有力注脚。自1995年，第一个PARP抑制剂开发提上日程，整个领域经历了火热、搁置、放弃、雪藏，最后又迎来柳暗花明的曲折过程。

作为“合成致死”作用机制的代表性药物，PARP抑制剂被证实对多个癌种有效，成为又一类备受业界关注的广谱抗癌新药。

据弗若斯特沙利文的分析数据显示，全球PARP抑制剂的市场增长迅速，市场规模有望在2030年扩大至176亿美元，国内PARP抑制剂的市场规模也有望在2030年突破81亿人民币。

伴随市场空间的进一步扩容，PARP抑制剂赛道上的竞争局势也日趋激烈。除老牌玩家之外，新的玩家也在不断进入角逐场，目前全球范围内已有6款PARP抑制剂获批上市。

近日，百济神州PARP抑制剂帕米帕利获国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准，用于治疗既往经过二线及以上化疗、伴有胚系BRCA（gBRCA）突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。

帕米帕利是百济神州在国内获批上市的第三款自主研发抗癌新药。作为百济神州最早立项的药物之一，从2011年2月立项，2014年在澳大利亚进入临床，2020年7月在国内递交新药上市许可申请，再到9.3个月后正式获批，整个开发过程历经10年。

与PARP抑制剂开发领域历经的浮沉一样，帕米帕利的开发过程也遭遇了不少坎坷，面临过候选物二选一的插曲、是否继续推动的争议，以及授权给德国默克后又收回的波折。而纵览帕米帕利整个开发过程，最引人关注的莫过于如何寻找自身差异化的优势与开发策略。

新发现下的新策略

截至目前，国内共上市了四款PARP抑制剂，分别是奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利。

其中，奥拉帕利于2018年获批，是首个在国内获批的PARP抑制剂，现批准用于BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗和一线维持治疗。

尼拉帕利于2019年获批，现用于全人群的铂敏感复发卵巢癌维持治疗和一线维持治疗。

氟唑帕利于2020年获批，用于铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗。

帕米帕利是国内第四款获批上市的PARP抑制剂。看起来，帕米帕利并未占据上市速度上的先发优势，其在竞争策略上有何独特布局就非常引人关注。

在百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来博士看来，一个产品能否最终成功包括几方面的影响因素，首当其冲的就是产品本身是否具有独特性。

帕米帕利比较重要的特异性在于其是非药物泵底物，可以避免由此产生的抗药性，其次对PARP1、PARP2的专一性（这两个靶点是PARP家族中对BRCA突变患者产生疗效最重要的蛋白），也可以让其在安全性上有一定的优势。

实际上，非药物泵底物的特点是在开发过程中不断探索出的新发现。

彼时有文献报道称，临床中发现，奥拉帕利产生抗药性的原因之一是肿瘤细胞表面高表达的药物泵将药物泵出细胞。药物泵是一类在肿瘤上表达的蛋白，在药物进入细胞后，能够将药物泵到细胞外，但药物要对细胞起到杀伤作用必须留在细胞内。

百济神州看到相关的研究报道后，很快对帕米帕利进行了相关测试，发现帕米帕利是非药物泵底物，不会受到这方面的影响。帕米帕利也是目前唯一一款非药物泵底物的PARP抑制剂，这是产品本身生物学特性中一个非常明确的差异点。

后来非药物泵底物的差异性在临床疗效上的优势也逐渐显现出来。一项支持帕米帕利获批的Ⅰ/Ⅱ期临床试验(NCT03333915)结果显示：101例入组患者中，晚期铂敏感复发卵巢癌(PSOC)患者的中位缓解持续时间(DoR)达13.8个月(95%CI：10.97，20.73)，而其余同期开发的产品这项数据则不到10个月；在晚期铂耐药卵巢癌(PROC)患者中的中位DoR则达11.1个月(95%CI：4.21，16.59)。

从“去化疗”到适应症拓展

除了产品本身的特性之外，开发策略也是决定产品最终表现的重要因素。

在PARP抑制剂的开发过程中，“合成致死”的发现是盘活整个领域非常关键的概念。

“合成致死”是指在某些肿瘤中，由于存在一些特定基因突变，可能会对某种药物存在特殊的敏感性。BRCA突变就与PARP抑制剂形成带来很好疗效的“合成致死”组合。

百济神州在开发帕米帕利的过程中，首先将关注重点放在了存在BRCA突变的卵巢癌患者上。

汪来表示，复发和耐药是卵巢癌患者持续面临的治疗困境。在后线卵巢癌的治疗中，相较于目前已获批的其他PARP抑制剂，“去化疗治疗”是目前帕米帕利比较显著的差异化方向。

帕米帕利是国内首款用于治疗涵盖铂敏感及铂耐药复发性、伴有胚系BRCA突变卵巢癌患者的PARP抑制剂，而目前奥拉帕利和尼拉帕利都聚焦于维持治疗，氟唑帕利则用于铂敏感复发性卵巢癌患者的治疗。

对于铂耐药复发卵巢癌患者来说，过往通常选用非铂类药物进行化疗，治疗方案有限且效果不太理想。帕米帕利的获批有望为这类患者带来“去化疗”的治疗新选择。

目前业内普遍认为PARP抑制剂未来的开发方向有两个较为明确的趋势，一是突破BRCA限制，二是从后线向前线推进。在这两方面帕米帕利亦有自己的布局思路。

除了已经获批的卵巢癌三线治疗的适应症，帕米帕利还开展了针对卵巢癌二线维持治疗的临床研究，这项研究既是向二线的进军，同时也不进行BRCA突变的区分，是突破BRCA限制的尝试。考虑到复发比例较高，帕米帕利目前暂未布局一线卵巢癌。

前文提到PARP抑制剂开发受益于“合成致死”的理念，因此在BRCA突变高发的卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌中，适应症拓展显然也是大家共同的方向。

在此基础上，帕米帕利也在寻求适应症开发上的差异性，比如将拓展目标放大至胃癌和胶质母细胞瘤上。

据汪来介绍，选择胃癌是因为胃癌的一线治疗含铂，对于PARP抑制剂来说，铂类药物敏感往往可能是其产生疗效的一个象征，可以作为一项生物指标。布局胶质母细胞瘤，则是考虑到帕米帕利可通过血脑屏障的自身特性，这对于治疗脑部肿瘤或者一些肿瘤的脑转移可能会有比较好的疗效。

据了解，帕米帕利针对胃癌的一项Ⅱ期临床试验将会在近期汇报数据。针对胶质母细胞瘤的临床试验正处于入组、跟踪与数据分析阶段。

除此以外，帕米帕利也有很多联合治疗方面的不同探索。包括联合自研的PD-1替雷利珠单抗，联合化疗药物替莫唑胺（TMZ），联合放疗用于胶质母细胞瘤等。这些联合均是建立在对机理的充分理解上。

汪来表示，联合PD-1是考虑PARP抑制剂本身会导致细胞凋亡，细胞凋亡后会出现一些肿瘤新生抗原，这类抗原能够激发自身的免疫系统；联合化疗则是考虑PARP蛋白本身用于DNA修复，PARP抑制剂阻断修复的作用，加上化疗可能起到更大的肿瘤杀伤效果。

截止目前，帕米帕利共开展了12项临床试验，入组患者超过1100人。

当被问到是否会推动帕米帕利到全球其他市场上市时，汪来说：“公司的商业化模式一直是立足中国，放眼世界。对于帕米帕利而言，我们也希望后面有机会到其他国家和地区去探寻上市机会。值得一提的是，目前入组的1100多名患者中，约700名是在海外入组，我们积累了很多海外的数据，后续将有助于海外的申报。”

责任编辑：三七

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