PD-1耐药性有望解决!TIM-3靶点获批临床,恒瑞、BMS、罗氏最新进展...

导读:PD-1/L1第一梯队,竞争新方向

前言:近日,诺华在研TIM-3单克隆抗体MBG453获得临床试验默示许可,并对这款抗体寄予厚望,认为它可能成为治疗多种髓系疾病的基石。这一消息又一次将TIM-3这个靶点推向大众视野。

 

在TIM-3抗体领域,诺华已先后布局了全球十余项专利申请,覆盖了从单克隆抗体、双特异性抗体到TIM-3抗体与PD-1抗体等的联合用药等各个方面。对于国内近年大热的PD-1/L1来说,此款药物无异于如虎添翼,为进入PD-1/L1第一赛道的药企提供了有一条新的竞争渠道。

 

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PD-1/L1赛道—8家角逐


 自2018年起,中国肿瘤治疗进入了免疫时代。PD-1/PD-L1抗体药物带来了全新的肿瘤治疗模式,一时间“治愈神话”不断。截至目前,中国已上市4款进口PD-1/PD-L1单抗,4款国产PD-1单抗,详情下表:

 

表1:目前国内PD-1/PD-L1抗体一览表

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随着越来越多企业布局,PD-1/L1赛道日渐拥挤,各大药企在新适应症、大适应症拓展方面卯足干劲,目前默沙东的“k药”获批适应症最多,且有3个肺癌大适应症加持,2019年全球销量首次突破百亿美元,远超其他药企。在此情况下,其他药企在兼顾适应症的同时,也开始另辟蹊径开发其他竞争优势。

 

随着临床验证,PD-1/L1比较突出的问题就是:单药针对大部分实体瘤有效率只有20%左右,且有15%-35%的患者使用一段时间的PD-1/L1后出现疾病的复发,业界称耐药了。至此,全世界的科学家和临床医生都在研究如何提高PD-1/PD-L1抗体的有效率,以及其耐药现象。各大药企也纷纷找机会布局打破耐药以及提高其有效率的药物。 

 

TIM-3  加强疗效 抵抗耐药


 有研究发现,共表达TIM-3/PD-1的T细胞表现出更严重的衰竭,并且对抗PD-1治疗无反应的患者往往与TIM-3的表达高度相关,而对PD-1治疗产生耐药的患者也是由于TIM-3被选择性的高表达,以致肿瘤免疫逃逸。

 

TIM-3(T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3)全名 T 淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白 3,是一种负调控的免疫检查点,在T细胞、Treg细胞以及其他先天免疫细胞表面均有表达,其能够引起癌症与慢性病毒感染过程中T细胞的衰竭。

 

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TIM-3 的配体是一种广泛表达的可溶分子—半乳凝素 9(Gal-9),其与 TIM-3 分子可变区的寡聚糖结合进而对 Th1 驱动的免疫反应进行负调控。

 

另外,百奥赛图曾发表过一份试验,利用B-hPD-1/hTIM3小鼠进行抗人PD-1抗体(keytruda)与TIM3抗体联用药效实验。


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结果显示:抗人PD-1抗体(keytruda)与TIM3抗体联合用药组与PD-1单独用药组相比表现出更为明显的肿瘤抑制效果,其联合抗肿瘤疗效优于PD-1单用。

 

另外,也有研究发现,当抗TIM-3/与其它检查点抑制剂结合时也能引起更强的免疫反应,不过目前可查询到的TIM-3抗体研究项目中大多是与PD-1抗体联用。 


TIM-3 企业布局


 截至目前,全球范围内尚无TIM-3单抗获批上市,布局此靶点的药企也不多,若获批的PD-1/L1第一梯队的8家药企若能探索联合开发,凭借其有效性以及耐药性的特点,在PD-1市场上将是一大竞争优势。

 

目前TIM-3靶点进展较快的跨国药企有4家,其中诺华的MBG453进展最快,今年6月初已经启动了该药的随机、双盲、空白对照的全球多中心Ⅲ期临床试验,本次在华又获批临床,意味着诺华TIM-3单抗已经开启全球推动进程。


表2:TIM-3单抗跨国药企第一梯队

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罗氏、BMS两者均有PD-1/L1药物获批,迅速布局TIM-3,也可能驱动其PD-1抑制剂产生新机遇,迎来新突破。另一方面来说,相比当前火热的PD-1/CTLA-4等免疫检查点,以TIM-3靶点的开发有更大的上升空间。

 

在国内,也有多家药企布局TIM-3单抗,目前进展最快的是恒瑞医药,于去年4月启动了SHR1702单药或联合PD-1抗体卡瑞利珠单抗治疗晚期实体瘤的I期药动学和药效学研究。未来,针对SHR1702与其他药物的联用也将是恒瑞就TIM-3单抗领域开发的重点。

 

另外,科伦药业的KL-A293注射液、智康弘义生物的WBP3425注射液、百济神州的BGB-A425等在研TIM-3抗体都已获批临床。       


参考文献:

https://www.x-mol.com/paper/517825

https://www.sohu.com/a/252224514_227596


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责任编辑:萌萌


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