自身免疫性疾病，种类繁多且大都为难治性重疾，为当下药物开发的重要方向之一。JAK-STAT通路为已被证明且为数不多的免疫调节通路，尤其是JAK抑制剂，全球已上市多个药物，如托法替尼等。国内方面，JAK抑制剂的开发也有10余个品种进入到临床阶段，并由江苏恒瑞领跑赛道，总体开发火热且临床适应症（如骨髓纤维化、类风湿性关节炎、斑秃等）非常值得期待。

1 JAK抑制剂&靶点通路介绍

目前，哺乳动物体内共发现4个JAK家族成员(JAK1、JAK2、JAK3及TYK2)以及7个STAT家族成员(STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b及STAT6)；且进一步的研究表明，有超过50种细胞因子和生长因子的生物学效应是通过JAK激酶及其JAK-STAT途径介导；常见的最主要的生物学效应即为免疫调节。

图1.1：细胞内-JAK介导的不同信号转导途径

（图片源：https://doi.org/10.1038/s41575-020-0273-0）

2 全球已上市药物介绍

JAK靶点开发时间不到20年，但目前已有近7个品种获批上市，适应症主要为肿瘤和自身免疫性疾病，进一步细化适应症主要为骨髓纤维化和类风湿性关节炎。下面重点介绍首个获FDA批准用于治疗骨髓纤维化患者的JAK抑制剂（芦可替尼），及首个用于类风湿性关节炎治疗的JAK抑制剂（托法替尼）。

芦可替尼（Ruxolitinib）

芦可替尼，由Incyte和诺华公司联合开发，2011年获美国FDA批准上市，是首个被美国FDA批准用于治疗中危或高危骨髓纤维化患者的JAK1/2抑制剂。另，该品种在真性红细胞增多症、急性移植物抗宿主病方面都有临床开发。

全球销售额方面，2015年芦可替尼的年销即＞10亿美元，并逐年递增，2019年年销已达到27.99亿美元。但令人意外的是！国内对于该品种的注册申报，除原研诺华已获批进口外，国内竟尚无药企对该品种进行注册申报。

托法替尼（Tofacitinib）

托法替尼是美国辉瑞研发的一种口服小分子JAK抑制剂，具有较好的JAK选择性，2012年11月，美国FDA批准枸橼酸托法替尼用于对甲氨蝶呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎成人患者；该品种为FDA批准的首个用于类风湿性关节炎治疗的JAK抑制剂。目前，除获批适应症外，托法替尼还在强直性脊柱炎、特应性皮炎、干燥性角膜结膜炎以及克罗恩病等疾病中的疗效进行验证。

全球销售额方面，2017年托法替尼的年销即＞10亿美元，2019年年销已达到22.42亿美元。国内对于该品种的注册申报，除原研辉瑞已获批进口外，国内药企正大天晴、齐鲁制药的仿制品种均以化药4类注册申报，且已获批生产。

表2.1：JAK抑制剂已上市/NDA/III期临床品种

3 国内1类创新品种&恒瑞领跑

国内目前对于JAK激酶抑制剂的开发，已有近10个品种进入到临床开发阶段，赛道中最为靠前的即为恒瑞开发的品种SHR-0302，目前已进入到临床III期；而进入II期阶段的品种有李氏大药厂的Zotiraciclib，泽璟生物的Alkotinib、Jaktinib，迪哲医药的AZD-4205；所有品种情况见下表。在这里主要介绍下恒瑞公司的SHR-0302，以及泽璟生物的两款II期品种。

SHR-0302（恒瑞）

江苏恒瑞开发的JAK1抑制剂SHR-0302，目前处于临床III期，用于治疗类风湿性关节炎；同时，对于适应症“溃疡性结肠炎、特应性皮炎、克罗恩氏病、斑秃”也在临床进行当中。2018年1月，江苏恒瑞与美国Arcutis达成合作协议，Arcutis公司将获得SHR-0302作为皮肤疾病治疗的局部外用制剂，并在美国、欧盟和日本独家临床开发、注册和市场销售，而恒瑞可获得＞2亿美元的首付款和里程碑款，外加上市后的销售提成。

Jaktinib&Alkotinib（泽璟生物）

泽璟生物开发两款JAK抑制剂，目前于国内均进入到临床阶段。

Jaktinib，临床开发用于治疗骨髓纤维化和斑秃，包括骨髓纤维化、特应性皮炎、银屑病、特发性肺纤维化、强直性脊柱炎以及中、重度活动性类风湿性关节炎；在临床开发过程中，泽璟制药相继完成了天使轮融资、A轮融资、B轮融资。

Alkotinib，临床开发的方向为非小细胞肺癌，进一步确定为用于治疗ALK阳性或ROS1阳性且经一线（化疗或克唑替尼）治疗失败的晚期NSCLC。

表3.1：国内JAK抑制剂开发情况

小结

综上，即为全球对于JAK激酶抑制剂的整体开发概况。全球已上市药物多为大型制药公司开发，市场表现正在逐渐攀升，受关注度较高。而国内，对于该方向相关靶点的开发，也都是非常知名的创新型制药公司在做，且即将进入到收获期！而未来，不仅仅是JAK激酶抑制剂方向，相信整个自身免疫性疾病领域必将为全球药企必争之地。

参考资料：

1.JAK–STAT pathway targeting for the treatment of inflammatory bowel disease. Nature Reviews | Gastroenterology & Hepatology. https://doi.org/10.1038/ s41575-020-0273-0

2.JAK/STAT, Raf/MEK/ERK, PI3K/Akt and BCR-ABL in cell cycle progression and leukemogenesis. www.nature.com.

3.Sciencedirect数据库

4.Pharmacodia数据库

5.Yaozh数据库

6.各大官网信息

责任编辑：三七

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