文 | April Chen

目前全世界有超过2600万人患有心衰，在中国，心衰的患病率为0.9%，估计有400-500万心衰患者。随着年龄的增高，生活习惯改变肥胖和2型糖尿病患者人群增多等，心衰的患病率显著上升。

导致心衰的原因很多，但临床表现都是心脏输出率降低。根据左心室射血分数（LVEF）降低程度，分为射血分数降低（LVEF<40%）的心衰（HFrEF）、射血分数中间值（LVEF 40–49%）的心衰（HFmrEF）和射血分数保留（LVEF >49%）的心衰（HFpEF），其中HFrEF约一半，尽管目前有多种治疗药物，但是5年死亡率高达75%。而对于其余两类心衰，目前尚无药物批准，通常仅能减轻症状和超说明书使用治疗HFrEF药物。

心衰药物市场多年来都是被仿制药占据，主要为利尿剂，ACE抑制剂和ARB抑制剂等，慢病管理成本压力和临床试验投入巨大，心衰新药开发市场具有挑战性，目前开发策略都是与标准疗法联用。

Entresto起步较晚，已成为心衰重磅炸弹药物

诺华Entresto (sacubitril脑啡肽酶抑制剂/缬沙坦) 于2015年7月和11月先后在美国和欧盟获批，用于治疗HFrEF成人患者。Entresto是首个与ACE抑制剂依那普利比较的头对头试验中显示出显著生存获益的治疗药物，死亡率降低20%。

诺华上一代心血管产品线重磅炸弹药物就是大名鼎鼎的Diovan（缬沙坦），Entresto作为其延续和扩充一直被看好，但初期市场表现因价格和医保问题而销售低于预期，在进入多数保险公司医保目录后，患者仍要自付一千多美金的药费。随着Entresto获得欧美各大指南I类推荐，2018年销售终于突破10亿美元。目前美国本土和其他地区销售量各占一半，是诺华增长率第二的产品，2019年12月通过中国医保谈判纳入医保乙类，2020年即将在日本上市，销量还会继续增长。

图1 Entresto全球销量（百万美元）

想要在心衰市场做出差异化，Entresto需要扩展至目前没有药物批准的HFpEF患者人群。与HFrEF相比，HFpEF症状较轻、死亡率较低，这使得目前药物开发难以证明其获益。

2019年7月，评估Entresto对比缬沙坦治疗HFpEF的全球性III期临床研究PARAGON-HF的试验没有达到主要终点——降低心衰住院和心血管死亡，共入组了4822例患者，从多个次要终点结果看，Entresto在某些特定人群中有一定优势，例如Entresto与缬沙坦组肾功能恶化程度比例分别为1.4%和2.7%（HR=0.5），还有在女性和HF-mrEF的患者人群中显示获益，Entresto也许可以尝试在这些亚组人群中继续探索。

除此之外，2019年诺华还公布了Entresto另外两个试验结果，在PROVE-HF试验中Entresto证明能降低NT-proBNP水平，和改善心脏结构；在EVALUATE-HF试验中，Entresto或者依那普利均未改善主要终点即主动脉阻抗（血管硬度的测量指标）变化，但Entresto在左心室的结构和功能上显示出积极的结果，这意味着它可以逆转由射血分数（HF-REF）降低的心力衰竭所致的心脏损伤。

Entresto几乎是诺华在心衰产品线重金开发的产品，除了HFpEF外，目前还在进行用于儿童心衰、急性心肌梗塞后心衰等III期临床试验。

另一个心衰候选药物CLR325在2020年不作为心血管研发管线的主要开发药物。

SGLT2抑制剂强势进入心衰治疗市场

阿斯利康的SGLT2抑制剂Farxiga（达格列净）在2019年10月获得FDA批准，用于降低存在心血管疾病（CVD）或多个心血管（CV）风险因素的2型糖尿病成人患者的心衰住院或CV死亡风险，相比安慰剂降低风险17%。

降糖药SGLT-2抑制剂能在心衰方面显示获益绝非偶然，自2008年起，FDA规定，治疗2型糖尿病患者的药物需要进行长期心血管安全性试验。2015年以来，SGLT2抑制剂在监测心血管风险的临床试验中，发现能降低部分患者的心血管风险。另外2个SGLT-2抑制剂主要产品Invokana（卡格列净）和礼来的Jardiance（恩格列净）都在FDA获批了降低2型糖尿病患者主要心血管不良事件（MACE）和因心衰住院风险的适应症，达格列净尚未获得，而在心血管获益方面落后于两个竞争对手。

目前在心衰适应症抓住了机遇，2020年1月，Farxiga（达格列净）用于降低伴或不伴2型糖尿病、HFrEF成人患者降低心衰恶化或CV死亡风险的上市申请，获得FDA优先审查。基于名为DAPA-HF的III期试验，纳入的4744位伴有或不伴有2型糖尿病的HFrEF患者，与标准疗法联用，Farxiga比安慰剂显著降低心血管（CV）死亡或心衰恶化复合终点的风险26%（p＜0.0001）。

2019年6月，FDA授予Jardiance（恩格列净）用于降低HFrEF患者的心衰住院或CV死亡风险快速通道资格，主要基于正在进行的EMPEROR项目，包括EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved，分别用于HFrEF和HFpEF患者的III期研究，试验结果计划于2020年完成试验。但在2019年12月公布的两个名为EMPERIAL-reduced和EMPERIAL-preserved的III期试验未达到主要终点指标，与安慰剂相比，恩格列净未能改善心衰患者运动功能（以6分钟走路距离评估）。

达格列净有可能是首个批准用于HFrEF的SGLT-2抑制剂，恩格列净虽然在心衰患者运动功能试验中失败，目前在同时进行用于HFrEF和HFpEF两个人群的EMPEROR试验结果，结果都将在今年揭晓。SGLT-2抑制剂在糖尿病适应症无法超越DPP-4抑制剂销量，但心衰大病种若获批，销售量有望迎来又一轮攀升。

图2 三大SGLT-2抑制剂全球销售额

全新机制新药中，Vericiguat有望2020年递交上市申请

在临床III期阶段，还有3个全新作用机制的新药Vericiguat、omecamtiv mecarbil和重组纽兰格林。

拜耳一直是心血管市场的引领者，在肺动脉高压、血栓症、高血压、心衰等领域都有产品和研发管线布局。2019年11月，拜耳与默克共同开发的vericiguat，3期临床研究VICTORIA达到了主要终点，纳入了5,050例HFrEF患者，与安慰剂相比，可以降低这些患者的心力衰竭住院或心血管死亡的复合终点风险。Vericiguat是首个开发用于治疗慢性心力衰竭恶化患者的“first-in-class”可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂，sGC功能低下导致cGMP水平不足与心机损伤有关，同时，sGC作为NO的受体之一，能提高NO-sGC-cGMP通路的活性。

尽管在IIb期用于HFpEF人群的试验SOCRATES-Preserved失败了，10mg的vericiguat与安慰剂比较，未能显著提高主要终点指标心衰标记物脑钠肽前体（NT-proBNP），但事后分析发现能显著提高生活质量量表，于是拜耳和默克还是决定继续向HFpEF人群推进，开启了名为Vitality-HFpEF的II期试验。

手握PCSK9抑制剂Repatha的安进也是心血管疾病领域的主要玩家，在心衰药物开发人群则选择另辟蹊径，处于临床III期的omecamtiv mecarbil是一种心肌肌球蛋白激活剂，与安进在2015年上市的伊伐布雷定类似，都选择开发人群较小的，LVEF≤35％，具有心血管事件高风险的HFrEF患者。

与之前提及的拥有成熟心血管产品管线的大公司不同，重组纽兰格林是泽生生物进入临床开发的唯一药物，这是一种来源于人体内自然存在的Neuregulin-1的活性多肽片段，属于重组蛋白药物，通过结合受损心肌细胞表面的ErbB4受体，以达到修复心肌细胞结构、改善心脏舒张功能的作用。2020年2月12日在中国的上市申请未被获批，审评意见中指出，除了继续目前正在进行的HFrEF患者以全因死亡率为主要终点的III期临床试验，还需要补充一个以心功能（LVEF、患者心衰症状）为主要疗效指标，以终点事件为次要疗效指标/安全性指标的III期临床试验。如果能够重现既往临床研究中观察到的心功能获益结果，可考虑申请有条件批准上市。

在2019年6月，FDA发布了《心力衰竭的治疗:药物临床试验的试验终点行业指南（征求意见稿）》中指出，如果一个心衰新药即使不能改善生存或住院率，若在症状或功能方面提供了有实质性和持续性的改善，特别是对于纽约心脏病协会III级或IV级心衰患者，是可以被FDA批准的；生存率可以作为一个心衰新药临床试验主要终点，或安全性终点。

表1 部分临床阶段用于心衰开发的药物

参考资料：

1、Vaduganathan M, Claggett B, Desai A, et al. Prior Heart Failure Hospitalization, Clinical Outcomes, and Response to Sacubitril/Valsartan Compared with Valsartan in HFpEF. JACC 2019. doi: 10.1016/j.jacc.2019.11.003.

2、phase III randomised, double-blind trial to evaluate the effect of 12 weeks treatment of once daily EMPagliflozin 10 mg compared with placebo on ExeRcise ability and heart failure symptoms, In patients with chronic HeArt FaiLure with preserved Ejection Fraction (HFpEF) (EMPERIAL – preserved). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03448406?term=EMPERIAL&rank=1. Last accessed February 2018.

3、A phase III randomised, double-blind trial to evaluate the effect of 12 weeks treatment of once daily EMPagliflozin 10 mg compared with placebo on ExeRcise ability and heart failure symptoms, In patients with chronic HeArt FaiLure with reduced Ejection Fraction (HFrEF) (EMPERIAL – reduced). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03448419?term=EMPERIAL&rank=2. Last accessed February 2018.

4、https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/treatment-heart-failure-endpoints-drug-development-guidance-industry

5、各大公司官网

6、Pharmadigger数据库

责任编辑：三七

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