作者：孔韧，常珊

合作企业：江苏理工学院生物信息与医药工程研究所
               普美瑞技术团队
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截至2020年2月27日，世界卫生组织报告新冠肺炎（COVID-19）从1月下旬爆发到现在已经传播到全世界46个国家与地区，确诊病例82294例，其中中国为78630例。

引发此次新冠肺炎疫情的病毒与2003年爆发的SRAS病毒（SRAS-CoV）具有高度相似性。他们的基因组碱基序列相似性为89.1%，编码蛋白氨基酸序列一致性为77.2%，也因此被国际病毒分类委员会（ICTV）命名为SARS-CoV-2。由于此次疫情影响范围大，感染人数众多，全世界的科学家们投入大量的人力进行新冠肺炎治疗药物或疫苗的开发，但是至今为止临床上尚无有效的治疗药物或疫苗。

对SARS-CoV-2靶点结构的认识，对于抗病毒药物的开发极为重要。上海科技大学饶子和团队和清华大学王新泉、张林琦团队为针对新冠肺炎的药物开发提供重要线索，在极短时间内解析了主蛋白酶（main protease）、棘突蛋白（Spike protein）与宿主细胞受体血管紧张素转化酶2（Angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）的晶体结构。

COVID-19分子对接云计算平台

虽然病毒生命周期的其余靶标结构尚不清楚，但是十余年间对SARS-CoV病毒研究为SARS-CoV-2靶标结构模建提供了高度同源的模板。药智网产业大脑联合资深业内计算机药物靶标筛选与分析专家团队收集了目前已解析的两个SARS-CoV-2的靶标结构，并对病毒基因组编码的其余重要功能蛋白和结构蛋白进行了同源建模，构建了包含在病毒进入宿主细胞、复制与转录以及组装成熟过程中发挥重要作用的14个靶标结构的服务器网站，为用户提供靶标-配体的结构预测计算资源。

针对病毒生命周期的多个靶标分子，服务器提供小分子、小肽以及抗体的分子对接的云计算服务：用户仅需上传感兴趣的待评价分子结构文件，待计算结束后，用户可以直接在结果页面查看靶标-配体结合的三维结构图像，并下载所有计算结果文件，获得靶标蛋白与待评价分子的结合模式，评估可能的结合能力，助力抗击新型冠状病毒的药物研发。

受算力限制，目前小分子对接只接受20个分子以内的计算任务，如需要进行大规模筛选，或进行小肽与抗体设计等定制化服务，请联系技术提供方：江苏理工学院生物信息与医药工程研究所和普美瑞技术团队。

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服务器提供的SARS-CoV-2潜在靶标分为非结构蛋白与结构蛋白两大类，详细介绍如下：

1.非结构蛋白

图1.非结构蛋白靶标结构图

A.主蛋白酶（Main protease,Mpro）：又称糜蛋白酶(chymotrypsin-like protease,3CLpro)，负责切割病毒基因组翻译的蛋白前体，得到多个非结构蛋白（nonstructural proteins,nsps），由这些非结构蛋白组装形成病毒的复制-转录酶复合体（replicase-transcriptase complex，RTC）。Mpro是药物开发的热点靶标，针对其底物结合口袋，准备了小分子对接的文件，用户可上传感兴趣的分子进行对接，获得计算结合自由能与结合模式。

B.木瓜蛋白酶类水解酶（Papain-like protease，PLpro):在SARS-nCoV中，PLpro负责切割nsp1/2,nsp2/3 and nsp3/4位点。与Mpro一起切割病毒基因组翻译的蛋白前体，得到非结构蛋白，组装RTC。针对其底物结合口袋，准备了小分子对接的文件，用户可上传感兴趣的分子进行对接。

C.RNA解旋酶(Helicase,Nsp13):解旋酶在NTP存在的情况下催化核酸超螺旋结构解旋为单链结构。解旋酶在冠状病毒中序列保守性较高，可能是进行广谱抗病毒药物筛选的理想靶点。我们针对解旋酶的ADP结合位点（ADP site）和核酸链结合位点（NCB site）分别准备了小分子对接文件，用户可上传感兴趣的分子进行对接。

D.RNA依赖的RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase, RdRp, Nsp7/8/12):Nsp12与nsp7、8结合形成复合体，其中nsp12具有RNA聚合酶的功能，在病毒基因组的复制与转录中具有重要作用。我们准备了两个结构：RdRp with RNA的结构包括nsp12与RNA，其中RNA结构来自其同源蛋白（PDB代码：3H5Y）；RdRp without RNA的结构只有nsp12，不包含RNA。用户可根据需要选择相应的结构，并上传感兴趣的分子进行对接。 

E.Nsp14(N端核糖核酸内切酶结构域，C端鸟嘌呤-N7甲基转移酶，N-terminal exoribonuclease and C-terminal guanine-N7 methyl transferase, nsp10/14)):Nsp14具有双重酶活性，与nsp10形成复合物发挥功能。其N端结构域具有核酸内切酶的活性，主要对RNA的复制和转录进行校读，防止可能的致死性突变发生。C端结构域具有鸟嘌呤-N7甲基转移酶活性，负责对mRNA加帽。针对两个酶活性位点分别准备了小分子对接文件，Nsp14(ExoN)和Nsp14(N7-MTase) ，用户可上传感兴趣的分子进行对接。

F.Nsp15(鸟苷酸内切酶，Uridylate-specific endoribonuclease):Nsp15形成六聚体，专门剪切鸟苷酸的3’位置，是病毒编码的RNA编辑酶之一。针对其酶活位点准备了小分子对接文件，用户可上传感兴趣的分子进行对接。

G.Nsp16(2'-O-甲基转移酶，2'-O-methyltransferase):Nsp16是S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine, SAM）依赖的核苷2’氧甲基转移酶，只有在结合nsp10的情况下才具有活性。针对其SAM结合位点准备了小分子对接文件，用户可上传感兴趣的分子进行对接。

H.Nsp10:重要辅助蛋白，可与nsp14、16形成复合物。

2、结构蛋白

图2.结构蛋白靶标结构图

A.棘突蛋白（The spike protein，Sprotein):病毒膜表面的S蛋白以三聚体的形式存在，每个单体由S1、S2两个大结构域组成。其中受体结合域（receptor binding domain,RBD）位于S1结构域的头部，与宿主细胞表面的血管紧张素转化酶2（angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）结合，引发病毒包膜与宿主细胞膜融合过程的开始。RBD结构域，S1-S2单体，S1-S2三聚体分别可用于小肽或抗体对接。

B.棘突蛋白的S2结构域:S蛋白的S2结构域，形成融合后HR1-HR2六螺旋构象，介导病毒包膜与宿主细胞膜的融合。该过程与HIV-1病毒膜融合过程类似，HIV-1已有针对膜融合六螺旋构象的小肽类药物上市，膜融合抑制剂恩夫韦地（enfuvirtide），因此S2结构域是一个潜在的药物开发靶点。

C.E蛋白(envelop small membrane protein):E蛋白形成五聚体并具有离子通道功能，也称为E离子通道。针对E离子通道结构准备了小分子对接文件，同时E蛋白单体与离子通道也均可用于小肽或抗体对接。

D.M蛋白(membrane protein):M蛋白在病毒的组装中发挥重要作用，同时体液免疫中被定义为保护性抗原。

E.N蛋白(Nucleocapsid protein):N蛋白与RNA形成核蛋白复合体，在病毒复制中扮演重要角色。N蛋白的N端结构域结合病毒RNA，将病毒基因组包埋到含有病毒结构蛋白的内质网-高尔基体中间体的膜上，并最终形成成熟的病毒体。针对N蛋白的核酸结合位点（ribonucleotide-binding site, NCB site)）我们准备了小分子对接文件，用户也可选择N蛋白进行小肽或抗体对接。

F.血管紧张素转化酶2（Angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）:ACE2是宿主细胞表面受体，病毒通过包膜上的S蛋白结合宿主细胞表面的ACE2从而开始病毒入侵细胞的第一步。ACE2的结构可用于小肽或抗体对接。

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责任编辑：杰尼龟

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