生物制品批签发管理办法(修订草案征求意见稿)

导读:通知说明,《疫苗管理法》将于12月1日施行。

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第一章 总则


第一条【目的与依据】为加强生物制品监督管理,规范生物制品批签发行为,保证生物制品安全、有效,根据《中华人民共和国药品管理法》(以下简称《药品管理法》)、《中华人民共和国疫苗管理法》(以下简称《疫苗管理法》)有关规定,制定本办法。


第二条【适用范围】本办法所称生物制品批签发,是指国家药品监督管理局(以下简称国家药监局)对获得上市许可的疫苗类制品、血液制品以及国家药监局规定的其他生物制品,在每批产品上市销售前或者进口时,指定批签发机构进行审核、检验的监督管理行为。


未通过批签发的产品,不得上市销售或者进口。经国家药监局批准免予批签发的产品除外。


第三条【基本要求】批签发申请人应当是持有药品批准证明文件的境内外药品上市许可持有人。境外药品上市许可持有人应当授权其驻我国境内企业法人作为代理人办理批签发。


批签发产品应当按照经核准的工艺进行生产,并应当符合国家药品标准。经国务院药品监督管理部门核准的药品质量标准高于国家药品标准的,按照经核准的药品质量标准执行;没有国家药品标准的,应当符合经核准的药品质量标准。生产全过程应当符合药品生产质量管理规范的要求。药品上市许可持有人应当建立完整的生产质量管理体系,持续加强偏差管理。批签发资料应当经企业质量受权人审核并签发。


每批产品上市销售前或者进口时,批签发申请人应当主动提出批签发申请,依法履行批签发活动中的法定义务,保证申请批签发的产品质量可靠以及批签发申请资料和样品的真实性。


第四条【事权划分】国家药监局主管全国生物制品批签发工作,负责规定批签发品种范围,确定批签发机构,指导批签发工作的实施。


省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域批签发申请人的日常管理,负责组织对本行政区域内批签发产品的现场检查;协助批签发机构开展现场核实,组织批签发产品的现场抽样及批签发不合格产品的处置,对批签发过程中发现的重大质量风险及违法违规行为进行调查处理,并将调查处理结果及时通知批签发机构;负责本行政区域内批签发机构的日常管理。


国家药监局确定的批签发机构负责批签发的受理、资料审核、样品检验等工作,并依法作出批签发决定。


中国食品药品检定研究院(以下简称中检院)受国家药监局委托,组织制定批签发技术要求和技术考核细则,对拟承担批签发工作或者扩大批签发品种范围的药品检验机构进行能力评估和考核,对其他批签发机构进行业务指导、技术培训和考核评估;组织协调各机构批签发工作的实施。


国家药监局食品药品审核查验中心(以下简称国家局核查中心)根据国家药监局工作需要,负责相关批签发过程中的现场检查工作。


第五条【风险体系】国家药监局对批签发产品建立基于风险的监督管理体系。必要时,可以通过现场核实验证批签发申请资料的真实性、可靠性。


第六条【药品标准】生物制品批签发审核、检验应当依据国家药品标准。经国务院药品监督管理部门核准的药品质量标准高于国家药品标准的,按照经核准的药品质量标准执行;没有国家药品标准的,应当符合经核准的药品质量标准。


第二章 批签发机构确定


第七条【批签发机构和品种】批签发机构及其所负责的批签发品种由国家药监局确定。


国家药监局根据批签发工作需要,适时公布新增批签发机构及批签发机构扩增批签发品种的评估标准、程序和条件。


第八条【申请与评估】药品检验机构可以按照评估标准和条件要求提出承担批签发工作或扩增批签发品种申请,省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门初步审查同意后,报国家药监局。


中检院对提出申请的药品检验机构进行能力评估和考核。国家药监局根据考核结果确定由该药品检验机构承担相应品种的批签发工作,或者对批签发机构扩大批签发品种范围。


第九条【评估与报告】中检院应当根据批签发工作需要,对批签发机构进行评估,评估情况及时报告国家药监局。


第十条【取消资格】批签发机构有下列情形之一的,国家药监局取消该机构批签发资格:


(一)因主观原因发生重大差错,造成严重后果的;


(二)出具虚假检验报告的;


(三)经评估不再具备批签发机构评估标准和条件要求的。


第三章 批签发申请


第十一条【登记建档】新批准上市的生物制品首次申请批签发前,批签发申请人应当在生物制品批签发管理系统内登记建档。登记时应当提交以下资料:


(一)生物制品批签发品种登记表;


(二)药品批准证明文件;


(三)合法生产的证明性文件。


相关资料符合要求的,中检院应当在10日内完成所申请品种在生物制品批签发管理系统内的登记确认。


登记信息发生变化时,批签发申请人应当及时在生物制品批签发管理系统内变更。


第十二条【记录摘要】对拟申请批签发的每个品种,批签发申请人应当建立独立的批签发生产及检定记录摘要模板,报中检院核定后,由中检院分发给批签发机构和申请人。批签发申请人需要修订已核定的批签发生产及检定记录摘要模板的,应当向中检院提出申请,经中检院核定后方可变更。


第十三条【申请批签发】按照批签发管理的生物制品,批签发申请人在生产、检验完成后,应当在生物制品批签发管理系统内填写生物制品批签发申请表,并根据申请批签发产品的药品上市许可持有人所在地或者拟进口口岸所在地的设置情况,向相应属地的批签发机构申请批签发。


第十四条【抽样】批签发申请人凭生物制品批签发申请表向省、自治区、直辖市药品监督管理部门或者其指定的抽样机构提出抽样申请,抽样人员在5日内组织现场抽样,并将所抽样品封存。抽样工作应当按照国家药监局制定的生物制品批签发抽样相关要求进行。批签发申请人将封存样品在规定条件下送至批签发机构办理批签发登记,同时提交批签发申请资料。


省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责组织本行政区域生产或者进口的批签发产品的抽样工作,制定抽样管理程序,确定相对固定的抽样机构和人员并在批签发机构备案,定期对抽样机构和人员进行培训,对抽样工作进行督查指导。


第十五条【申请资料】批签发申请人申请批签发时,应当提供以下证明性文件、资料及样品:


(一)生物制品批签发申请表;


(二)药品注册批准证明文件;


(三)合法生产的证明性文件;


(四)上市后变更的批准证明性文件;


(五)药品生产企业质量受权人签字并加盖企业公章的批生产及检定记录摘要;


(六)数量满足相应品种批签发检验要求的同批号产品,必要时提供与检验相关的中间产品、标准物质、试剂等材料;


(七)生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等关键人员变动情况的说明;


(八)对疫苗的生产工艺偏差、质量差异、生产过程中的故障和事故偏差目录和对疫苗质量影响的评估结论;可能影响疫苗质量的,还应进一步提供偏差报告,应包括偏差描述、处理措施、风险评估结论、已采取或计划采取的纠正和预防措施等。对可能影响疫苗和血液制品质量的重大偏差,应提供所在地药品监管部门的审核评估报告。


(九)与产品质量相关的其他资料。


进口疫苗类制品和血液制品应当同时提交生产企业所在国家或者地区的原产地证明以及药品管理当局出具的批签发证明文件,并提供经公证的中文译本。进口产品在本国免予批签发的,应当提供免予批签发的证明性文件及经公证的中文译本。


相关证明性文件为复印件的,应当加盖企业公章。


生物制品批生产及检定记录摘要,是指概述某一批生物制品全部生产工艺流程和质量控制关键环节检验结果的文件。该文件应当由企业质量管理部门和质量受权人审核确定。


第十六条【受理】批签发机构收到申请资料及样品后,应当立即核对,交接双方登记签字确认后,妥善保存。批签发申请人无法现场签字确认的,应当提前递交书面承诺。


批签发机构应当在5日内决定是否受理。同意受理的,出具生物制品批签发登记表;不予受理的,予以退回,发给不予受理通知书并说明理由。


申请资料不齐全或者不符合规定形式的,批签发机构应当在5日内一次性书面告知批签发申请人需要补正的全部内容及资料补正时限。逾期不告知的,自收到申请资料和样品之日起即为受理。批签发申请人收到补正资料通知后,应在10日内补正资料,逾期未补正且无正当理由的,批签发机构退回申请资料及样品,发给不予受理通知书并说明理由。不予受理通知书同时抄送生产企业所在地或进口口岸所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门。


申请资料存在可以当场更正的错误的,应当允许批签发申请人当场更正。


未获批签发机构受理的,不得更换其他批签发机构再次申请。


第十七条【同步批签发】对于国家疾病防控应急需要或特定病原体防控需要的生物制品,经国家药监局批准,企业在完成生产后即可向批签发机构申请批签发。


在批签发机构作出批签发合格结论前,批签发申请人应当将批签发申请资料补充完整并提交批签发机构。


第十八条【免于批签发】预防、控制传染病疫情或者应对突发事件急需的疫苗,经国家药监局批准,免予批签发。


第四章 审核、检验、检查与签发


第十九条【检验项目和检验频次】批签发应当逐批进行资料审核和抽样检验。对不同品种检验项目和检验比例,由中检院负责组织论证,各批签发机构按照确定的检验要求进行检验。


批签发机构在对具体品种的批签发过程中,可以根据该品种的工艺及质量控制成熟度和既往批签发等情况进行综合评估,动态调整该品种注册标准中的检验项目和检验频次。批签发产品出现不合格项目的,批签发机构应当对后续批次产品的相应项目增加检验频次。


第二十条【资料审核】资料审核的内容包括:


(一)申请资料内容是否符合要求;


(二)生产用原辅材料、菌种、毒种、细胞等是否与国家药监局批准的一致;


(三)生产工艺和过程控制是否与国家药监局批准的一致并符合药典要求;


(四)产品原液、半成品和成品的检验项目、检验方法和结果是否符合药典和药品注册标准的要求;


(五)疫苗和血液制品关键质量指标趋势分析;


(六)产品包装、标签及说明书是否与国家药监局核准的内容一致;


(七)生产工艺偏差等对疫苗质量影响的风险评估报告;


(八)其他需要审核的项目。


第二十一条【全部项目检验情形】有下列情形之一的,产品应当按照注册标准进行全部项目检验,至少连续生产的三批产品批签发合格后,方可进行部分项目检验:


(一)批签发申请人新获国家药监局批准上市的产品;


(二)生产场地发生变更并经批准的;


(三)生产工艺发生重大变更并经批准的;


(四)产品连续两年未申请批签发的;


(五)因违反相关法律法规被责令停产后经批准恢复生产的;


(六)有信息提示相应产品的质量或者质量控制可能存在潜在风险的。


第二十二条【批签发时限】批签发机构应当在本办法规定的工作时限内完成批签发工作。批签发申请人补正资料的时间、现场核实、现场检查和技术评估时间不计入批签发工作时限。


疫苗类产品应当在60日内完成批签发,血液制品和用于血源筛查的体外诊断试剂应当在35日内完成批签发。需要复试的,批签发工作时限可延长该检验项目的两个检验周期,并告知批签发申请人。


因品种特性及检验项目原因确需延长批签发时限的,经中检院审核确定后公开。


第二十三条【批签发延期】批签发机构因不可抗力或者突发公共卫生事件应急处置等原因,在规定的时限内不能完成批签发工作的,应当将批签发延期的时限、理由及预期恢复的时间书面通知批签发申请人。确实难以完成的,由中检院协调其他批签发机构承担并向抄报国家药监局。


第二十四条【问题核实】批签发机构在保证资料审核和样品检验等技术审查工作独立性的前提下,可就批签发过程中需要解释的具体问题与批签发申请人进行沟通核实。核实工作可通过电话沟通、书面通知等形式进行,必要时可开展现场核实。需要批签发申请人提供说明或补充资料的,应当书面通知,并明确回复时限。


批签发机构对批签发申请资料及样品真实性需要进一步核对的,应当及时派员到生产企业进行现场核实,如现场调阅原始记录、现场查看设备及日志等,可视情况进行现场抽样检验。开展现场核实工作应当按照生物制品批签发现场核实相关要求进行,并通知省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门派监管执法人员予以协助。确认企业存在真实性问题的,不予批签发。


第二十五条【现场检查启动情形】有下列情形之一的,批签发机构应当报告药品上市许可持有人所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门,提出现场检查建议,并抄报国家药监局:


(一)无菌等重要安全性指标检验不合格的;


(二)效力等有效性指标连续两批检验不合格的;


(三)资料审核提示产品生产质量控制可能存在严重问题的,或生产工艺偏差、质量差异、生产过程中的故障和事故需进一步核查的;


(四)批签发申请资料或者样品可能存在真实性问题的;


(五)其他提示产品存在重大质量风险的情形。


在上述问题调查处理期间,对上市许可持有人相应品种不予签发或暂停受理、签发。


进口生物制品批签发存在上述情形的,批签发机构应当报告国家药监局,并提出现场检查相关建议。


第二十六条【现场检查及处置】省、自治区、直辖市药品监督管理部门接到批签发机构报告和现场检查建议后,应当在20日内进行现场检查。


检查结束后10日内,省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当组织对批签发机构提出的相关批次产品的质量风险进行技术评估,作出明确结论。国家药监局接到批签发机构关于进口产品报告和现场检查建议后,应当及时组织国家局核查中心进行境外现场检查。国家局核查中心负责的境外现场检查时限根据具体情况确定。


根据检查结果,检查部门应根据风险的重大程度和涉及范围,对可能需要采取紧急措施的提出风险控制建议。接到报告的部门应当通知批签发机构对药品上市许可持有人的相关产品或所有产品不予批签发或者暂停批签发,并责令药品上市许可持有人整改。


药品上市许可持有人在查清问题原因并整改完成后,向检查部门和批签发机构报告,检查部门经确认符合要求后通知批签发机构方可恢复批签发受理。


第二十七条【重大质量风险】药品监督管理部门在监督检查中发现生物制品存在重大质量风险的,应当根据检查结果及时通知批签发机构对疫苗上市许可持有人的相关产品不予批签发或者暂停批签发,并责令生物制品上市许可持有人整改。


第二十八条【批签发撤回】批签发申请人经稳定性考核或风险分析发现潜在风险,需要申请撤回批签发的,应当说明理由,经批签发机构同意后方可撤回,并向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告批签发申请撤回情况,并在该部门监督下销毁。


批签发机构已经确认资料审核提示缺陷、检验结果不符合规定的,批签发申请人不得撤回。


第二十九条【批签发结论】批签发机构根据资料审核、样品检验或者现场检查等结果作出批签发结论。符合要求的,签发生物制品批签发证明,加盖批签发专用章,发给批签发申请人。


按照批签发管理的生物制品在销售时,应当出具该批产品的生物制品批签发证明复印件并加盖企业公章。


第三十条【不予签发情形】有下列情形之一的,不予批签发,向批签发申请人出具生物制品不予批签发通知书,并抄送批签发申请人所在地或进口口岸所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门:


(一)资料审核不符合要求的;


(二)样品检验不合格的;


(三)现场检查发现违反药品生产质量管理规范且存在严重缺陷的;


(四)现场检查发现产品存在系统性、重大质量风险的;


(五)批签发申请人无正当理由,未在规定时限内补正资料的;


(六)经综合评估存在质量风险的;


(七)其他不符合法律法规要求的。


第三十一条【不予签发产品处理】不予批签发的生物制品,由所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门按照有关规定监督批签发申请人销毁。不予批签发的进口生物制品由口岸所在地药品监督管理部门监督销毁,或者依法进行其他处理。


批签发申请人应当将销毁或其他处理记录同时报药品监督管理部门和相应的批签发机构。


第三十二条【停止销售及召回】在批签发工作中发现企业产品存在严重缺陷,涉及已上市流通批次的,国家药监局应当立即通知批签发申请人,批签发申请人应当及时采取停止销售、使用、召回缺陷产品等措施,并按照有关规定在省、自治区、直辖市药品监督管理部门的监督下予以销毁。批签发申请人应当将销毁记录同时报药品监督管理部门和相应的批签发机构。


批签发申请人召回产品的,不免除其依法应当承担的其他法律责任。


第三十三条【批签发机构年度报告】批签发机构应当对批签发工作情况进行年度总结,由中检院汇总分析后,于每年3月底前向国家药监局报告。


第五章 复审


第三十四条【复审申请】批签发申请人对生物制品不予批签发通知书有异议的,可以自收到生物制品批签发通知书之日起7日内,向原批签发机构或者直接向中检院提出复审申请。


第三十五条【复审程序】原批签发机构或者中检院应当在收到批签发申请人的复审申请之日起20日内作出是否复审的决定,复审内容仅限于原申请事项及原报送资料。需要复验的,其样品为原批签发机构保留的样品,其时限按照本办法第二十二条规定执行。


有下列情形之一的,不予复审:


(一)不合格项目为无菌、热原(细菌内毒素)等药品监督管理部门规定不得复验的项目;


(二)样品明显不均匀的;


(三)样品有效期不能满足检验需求的;


(四)批签发申请人书面承诺放弃复验的;


(五)未在规定时限内提出复审申请的;


(六)其它不宜进行复审的。


第三十六条【复审结论】复审维持原决定的,发给生物制品批签发复审结果通知书,不再受理批签发申请人再次提出的复审申请;复审改变原结论的,收回原生物制品不予批签发通知书,发给生物制品批签发证明。


第六章 信息公开


第三十七条【批签发管理系统】国家药监局建立统一的生物制品批签发管理系统,公布批签发机构确定及调整情况、重大问题处理决定等信息,向批签发申请人提供可查询的批签发进度、批签发结论,及时公布已通过批签发的产品信息,供公众查询。


中检院负责生物制品批签发管理系统的日常运行和维护。


第三十八条【公示程序及要求】批签发机构应当在本机构网站或者申请受理场所公开批签发申请程序、需要提交的批签发材料目录和申请书示范文本、时限要求等信息。


第三十九条【批签发结果公开要求】批签发机构应当在本机构通过批签发、准予上市的每一批产品批签发决定作出后7日内公开产品名称、批号、生产企业、效期、批签发证明编号和批签发结论等信息。


国家规定的储备疫苗信息,或其他涉及国家秘密的、不宜公开的品种或信息,不予公开。


第七章 法律责任


第四十条【违法违规情形一】违反本办法规定,批签发机构及其工作人员有下列情形之一的,由其上级行政机关或者监察机关责令改正,对主要负责人、直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予警告直至降级处分:


(一)未按照规定进行审核、检验的;


(二)未按照规定进行核实的;


(三)发现疫苗存在重大质量风险未按照规定报告的;


(四)不在本机构网站或者申请受理场所公示依法应当公示的材料的;


(五)未依法说明不予受理或者不予批签发理由的;


(六)未及时公布上市疫苗批签发结果的。


第四十一条【违法违规情形二】药品监督管理部门、批签发机构及其工作人员在批签发工作中有下列情形之一的,由其上级行政机关或者监察机关责令改正,对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予行政处分;构成犯罪的,依法追究刑事责任:


(一)对不符合法定条件的申请作出准予批签发结论或者超越法定职权作出批签发结论的;


(二)对符合法定条件的申请作出不予批签发结论的;


(三)未履行监督检查职责,或者发现违法行为不及时查处的;


(四)批签发过程中收受、索取批签发申请人财物或者谋取其他利益的。


第四十二条【违法违规情形三】批签发机构在承担批签发相关工作时,出具虚假检验报告的,依照《药品管理法》第一百三十八条的规定予以处罚。


第四十三条【违法违规情形四】批签发申请人提供虚假资料或者样品,或者故意瞒报影响产品质量的重大变更情况,骗取生物制品批签发证明的,依照《疫苗管理法》第八十一条的规定予以处罚。


伪造生物制品批签发证明的,依照《药品管理法》第一百二十二条的规定予以处罚。


第四十四条【违法违规情形五】销售、使用未获得生物制品批签发证明的生物制品的,依照《药品管理法》第一百二十四条的规定予以处罚。


第八章 附则


第四十五条【工作日】本办法规定的批签发工作期限以工作日计算,不含法定节假日。


第四十六条【进口生物制品】按照批签发管理的生物制品进口时,还应当符合药品进口相关法律法规的规定。


对于进口疫苗和血液制品,所采用的批签发方式及检验项目和检验比例,由中检院负责组织论证。各批签发机构按照确定的批签发方式和检验要求进行检验。批签发机构完成批签发后发放《生物制品批签发证明》或《生物制品不予批签发通知书》,不再出具《进口药品检验报告书》。国家药监局规定批签发的生物制品,生物制品批签发证明可作为产品合格的通关证明。


第四十七条【批签发专用章】国家药监局确定专门生物制品批签发机构,国家药监局负责颁布和更新批签发机构专用章,生物制品批签发专用章命名为“XXX(批签发机构名称)生物制品批签发专用章”。


生物制品批签发申请表、生物制品批签发登记表、生物制品批签发证明、生物制品不予批签发通知书、生物制品批签发复审申请表、生物制品批签发复审结果通知书的格式由中检院统一制定并公布。


生物制品批签发证明、生物制品不予批签发通知书、生物制品批签发复审结果通知书、统一加盖生物制品批签发专用章。


第四十八条【格式编号】生物制品批签发证明、生物制品不予批签发通知书、生物制品批签发复审结果通知书由批签发机构按照国家药监局规定的顺序编号,其格式为“批签X(进)检XXXXXXXX”,其中,前X符号代表批签发机构所在地省、自治区、直辖市行政区域或者机构的简称,进口生物制品使用“进”字;后8个X符号的前4位为公元年号,后4位为年内顺序号。


第四十九条【实施时间】本办法自XXXX年X月X日起施行。2017年12月29日公布的《生物制品批签发管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第39号)同时废止。


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责任编辑:三七


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