作者语

对小儿药物的临床迫切需求推动了国家对于小儿药物开发鼓励政策的出台，也点燃了业内开发小儿药物的兴趣。小儿药物开发与成人药物相比，具有其自身的特点。首先需要涵盖多个年龄段。不同年龄段的婴儿、儿童和青少年具有各自不同的特点，例如生长发育特点，包括体内与有效性或安全性相关的酶的个体发生情况不同，或在同一年龄段不同时期的生长发育情况对药物的影响，都需要分别予以考虑。其次，与不同年龄段相对应的药物规格和用量的设计即是重点，也是难点。最后对于不同年龄段的临床试验终点的设计也是成败的关键。简而言之，相比于成年群体，作为用药对象的小儿群体相当于是一个动态的，变化的过程。

2017年10月26日FDA发布了行业指南《PediatricGastroesophagealRefluxDisease:DevelopingDrugsforTreatment》，笔者梳理指南中的全部要点，并以表格和要点形式汇总了指南中的关键信息，便于读者对比了解。

我们对于指南不仅仅是了解其中的信息，还应力透纸背的探究FDA对于各种问题考虑的出发点和处理导向这些深层次的规律。

一.指南出台目的

●本指南的目的是协助申请人临床开发用于治疗小儿人群（包括婴儿、儿童和青少年）中胃食管反流病（GERD）的药物。

●本指南草案旨在成为DivisionofGastroenterologyandInbornErrorsProducts，药物申请人、学术界和公众之间继续讨论的焦点。

二.指南内容概况

●本指南涉及FDA目前对于年龄和疾病，研究人群，终点和影响剂量的临床药理学问题的临床表现的想法。

●本指南不包括对统计分析的一般问题的讨论。该专题参见ICH“行业E9临床试验统计原则”。

三.指南背景

1.小儿胃食管反流（GERD）疾病背景

●小儿患者中的非侵蚀性反流疾病（即，GER或GERD）是由胃内容物反流引起的相关症状以及在内窥镜检查期间观察不到粘膜破裂来定义的，它也被称为有症状的GERD。

●可导致GERD进展的一些致病因素包括瞬时下食管括约肌（LES）松弛、食管清除受损，胃排空迟缓、以及胃体积或压力增加。

●GERD可能进展为侵蚀性疾病（eGERD，包括侵蚀性食管炎）。

●可以通过粘膜破裂或侵蚀的存在和程度的内窥镜检查分类来评定侵蚀性疾病的严重程度。

2.小儿胃食管反流（GERD）患病率和发病率

●随着孩子长大，他们进食反流似乎自然地会变少。

表1.0-12个月小儿GERD患病率

●1至17岁儿童的发病率时，会呈现一个U形曲线，最低点在8到9岁（年约0.6‰）。

●发病率有两个高峰期，第一个是在1岁时（年约1.5‰），第二个是在16至17岁（年约2‰）。

3.GER和GERD的临床特征

●必须要区分GER和GERD。

（1）GER是指胃内容物反流到食管，甚至口咽部；

（2）GERD是GER引起的具有一系列食管内、外症状和（或）并发症的临床症候群。

●GERD的临床特征随年龄而异，包括反胃、呕吐、拒食、生长影响、以及抱怨上腹部不适、酸味、胃灼热和腹痛的患者。

●GERD的体征和症状可能是酸介导的或非酸介导的。酸介导的GERD类似于在月龄较大的婴儿和其他小儿年龄组中观察到的GERD。非酸介导的GERD症状可能是由于胃内容物的运动性差，并且不受限酸药物的改善。

●在年龄较小患者组别中，基于体征和症状来诊断更为困难，而对于青少年，单独的症状可能足以初步诊断GERD。

●为了确认侵蚀的存在，即使对于青少年，也需要内窥镜检查来诊断eGERD。

表2.不同年龄段小儿的GER和GERD特征

四.药物开发战略：范例和法规考虑

1.建立针对不同年龄组的有效性标准要求

（1）年龄组

●申请人应要对待整个小儿年龄范围（从出生到16岁）。

●如果使用基于系统个体发生的生理类别或分组，则应该得到科学和开发数据的支持。

●年龄队列的确定应根据临床和生物学因素和药物特征。例如，在1个月至17岁的小儿患者中应该研究侵蚀性食管炎的愈合（因为新生儿的疾病是罕见的）。

●为了确保小儿患者的药代动力学、药效学、安全性和/或建议剂量的有效性，在进行小儿研究之前应定义年龄组，以便每个年龄组的受试者将被纳入研究中。例如，为了开发用于治疗侵蚀性食管炎的质子泵抑制剂（PPI），患者通常应分为四个年龄组：1至11个月，1至5年，6至11岁和12至17岁。对于1至11个月的患者，应考虑代谢酶（例如，大多数PPI的主要代谢酶CYP2C19）和质子泵的个体发生状况来确定合适的分层。

●由于年龄分层考虑了发育生物学和药理学，因此尽管它们可能具有相同的适应症，但具有不同作用机制的药物的年龄组可能不同。

（2）小儿外推

●如果成人和小儿群体的疾病进程和药物作用足够相似，则成人群体对小儿群体的有效性外推可能是合适的。

●从一个小儿年龄组到另一个小儿年龄组的有效性外推也可能是合适的，但通常需要收集额外的安全性和剂量信息。

●如果申请人建议依靠小儿外推方法，则应向监管机构提交包括充分理由和支持数据在内的科学依据，如果根据“联邦食品，药物和化妆品法案”第505B条的要求，也应该纳入小儿研究计划。

●表3中显示的是GERD相关适应症和目前监管机构对于在这些情况下小儿外推的可能性和适当性思考的例子。

表3：小儿外推的可能性

2.确定剂量

●合适剂量范围的适当评估是小儿科学健康合理用药建议的组成部分。

●一般来说，重要的是研究广泛的剂量以在广泛范围内建立剂量/暴露反应，同时以较高剂量收集安全数据。

●酌情建议使用建模和模拟和/或临床试验模拟来设计小儿临床试验和选择剂量，还可以使用适应性研究设计来进行剂量选择。

●根据外推的水平，通常需要三种不同的方法来获得支持小儿患者剂量选择所需的数据：

表4.支持小儿患者剂量选择所需的数据的三种研究方法

●设计小儿PK研究时，PK参数的精确度至关重要。

●对于对剂量选择至关重要的小儿研究，建议申请人以足够的样本量来前瞻性地设计小儿研究，以获得PK参数的精确估计。

●以前的疾病知识，成年人的暴露以及其他相关的小儿资料可用于推导小儿研究的样本量。

●有关详细信息，请参阅《GeneralClinicalPharmacologyConsiderationsforPediatricStudiesforDrugsandBiologicalProductsformoredetails》。

3.建立安全管理要求

（1）非临床

●非临床安全评估应符合ICH关于行业M3（R2）《NonclinicalSafetyStudiesfortheConductofHumanClinicalTrialsandMarketingAuthorizationforPharmaceuticals.》指南中概述的建议。

●关于支持小儿人群药物安全性评估的非临床研究的时间和作用的更多信息，请参见《NonclinicalSafetyEvaluationofPediatricDrugProducts》行业指南。

●应注意提供足够的非临床资料，以支持最小年龄组，以及预期参加小儿研究的患者的最大剂量和治疗持续时间。

（2）临床

●在所有相关患者年龄段中，所有的适应症必须有足够的安全数据，药物才能被批准使用。

●最高剂量应有足够的数据来支持该剂量的批准。

●理想情况下，应收集所有适应症的安全数据。

●尽管即使适合小儿外推时，还应收集额外的安全信息，如果患者群体足够相似，并且所研究的治疗剂量和持续时间具有可比性，则对于一个适应症获得的安全数据可能会支持其他适应症的安全性。例如，12岁及以上患者获得的维持糜烂性食管炎愈合的安全性资料可能能够支持12岁及以上患者急性治疗侵蚀性食管炎的安全性，患者群体足够相似，维持糜烂性食管炎安全数据库愈合的剂量和频率至少与急性治疗侵蚀性食管炎症状指标一样高且频繁，维持使用的持续时间侵蚀性食管炎安全数据库的愈合至少与急性治疗侵蚀性食管炎指征所需要的一样长。

五.临床试验设计考虑

本节介绍了申请人在其药物开发计划中考虑建立新药治疗小儿GERD有效性的问题。首先介绍小儿有效性试验的有效性和需要，其次是小儿GERD的具体细节。

本节提供了无法使用外推法和需要进行III期临床试验的指导。

1.侵蚀性GERD（eGERD）

●对于治疗eGERD的指征，如糜烂愈合，研究人群应完全由患有继发于GERD的食道糜烂患者组成。因为婴儿中的eGERD是罕见的，并且可能与病毒性原因如病毒和细菌感染有关，并且由于不能准确地在新生儿中建立诊断，所以新生儿通常应被排除在用于eGERD指征的临床试验中。

●eGERD的诊断应通过直接观察、内窥镜检查中的一种或多种食管糜烂来确定。

●内窥镜分类通过检查粘膜破裂（侵蚀）的存在和程度对侵蚀性疾病的严重程度进行分级。

●应该排除可能引起糜烂的其他病因，包括克罗恩氏食管炎，嗜酸粒细胞性食管炎和继发感染，毒素和焦虑症的食道炎。

●在发生严重神经发育迟缓的儿童中，可能有其他与推定的GERD有关的体征和症状的病因。

●对于活检位置、数量、方法和判断方法（理想情况下，独立专家小组进行判断），在内窥镜活检程序中应予描述。

●对于治疗eGERD或糜烂的适应症，主要终点应为糜烂愈合，用于建立基线诊断的相同诊断程序应在8至12周时进行评估。单独症状改善的主要终点是不可接受的，因为糜烂的存在与症状的存在之间存在弱关系。然而，如果将症状评估仪器与内窥镜和组织学愈合相结合作为主要或关键次要终点，则可能获得额外症状改善的适应症。

●一般来说，患者报告结果（PRO）症状评估工具可以测定年龄足以可靠地自我报告儿童的GERD核心症状。对于无法自我报告的儿童，需要观察员报告的结果（ObsRO）来评估疗效。

2.症状性GERD（SymptomaticGERD）

●由于GERD的定义多种多样，因此获得的儿童GERD适应症可能是有问题的，其中包括以下内容：（1）怀疑（无进行内窥镜检查的症状）;（2）内窥镜检查未见糜烂的体征和症状;和（3）内镜检查时无炎症征兆和症状。监管当局喜欢使用非侵蚀来定义，因为这允许从成人数据进行潜在的外推，除非申请人可以充分证明不使用它。

●目前，炎症的活检证据被作为内窥镜检查的一部分（在临床实践中），但是经常被用于区分GERD和其它具有对PPI治疗响应的粘膜特征疾病（即嗜酸性细胞性食管炎）。患有其他GERD病因的儿童（幽门螺杆菌，克罗恩病，嗜酸粒细胞性食管炎和其他可能需要活检的病原体）应从试验人群中排除，以排除研究结果解释中导致任何偏见的可能。

●对于GERD治疗的指征，治疗持续时间为8至12周是可接受的。

●鉴于GERD症状的核心作用，药物改善症状的能力对其能否批准至关重要。因此，主要终点应包括一项衡量年龄较大儿童体征和症状的PRO措施，以及在婴儿和年龄较小的儿童中使用ObsRO手段。如果将其他终点（如体重增加）视为适合于选择用于研究的人群，则这些PRO和ObsRO措施应被包括在重要的次要终点。

注意

（1）当儿童处于可以提供有效和可靠的自我报告的年龄时，使用PRO仪器的症状自我报告是首选。然而，自我报告的最低年龄也部分取决于所测量的复杂程度（例如对概念的理解）及其如何被测定（例如，使用的词汇，所需的召回时间）。年龄在6至7岁之间的儿童可能能够对PRO仪器使用与年龄相当的语言提出的简单问题进行可靠的回应。

（2）对于尚未阅读的幼儿，可以考虑采访者（例如父母，计算机辅助）管理工具。虽然该措施可以作为管理工具来开发，但是应该被标准化，以尽量减少受试者的差异，并且避免对采访者对孩子的反应或改变孩子的反应产生任何影响。通过使用儿童可能已经熟悉的管理的插图和/或平台，可以增强儿童对完成工具的了解和兴趣。每日日记或儿童症状的现状状态评估通常优于具有较长回忆期的工具。

（3）如前所述，将需要一项ObsRO措施来评估无法为自己报告的婴儿和幼儿。观察者（例如父母，看护人）只能有效地报告他们可以直接观察到的体征和行为，不应该被要求评价一个不可观察的概念（例如腹痛）或以任何方式影响孩子的反应。因此，ObsRO手段只应包括与体征和行为相关的问题（例如哭泣，呕吐）而不是症状（例如疼痛）。

表5.不同阶段小儿GERD临床试验终点的设计说明