肝脏是一个独特的免疫器官,它含有大量的天然免疫细胞和获得性免疫细胞,并能诱发多种复杂而又精细的免疫反应。肝脏同时也是一个代谢器官,它掌管着糖、脂肪、解毒、代谢,人体大部分的新陈代谢和有毒物质的转化,因此也是最容易受到损害的器官之一。
就现有的肝脏损害因素中,因肝毒性药物导致的损伤不能忽视。药物性肝损伤(DILI)指药物和(或)其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤,或药物及其代谢产物的过敏反应所致的疾病,临床上可表现为急/慢性药物性肝炎和药物性肝硬化。其危险因素包括年龄、性别、机体营养状态、遗传、药物剂量及疗程、合并用药、酒精等。目前,已知的几乎所有的药物都通过肝脏代谢,因此肝脏首当其冲成为药源性疾病发生的主要靶器官。
根据DILI发病机制不同,可分为可预知型和不可预知型:
各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等均可诱发肝损伤。在国外,解热镇痛药、抗生素、抗惊厥药物和精神药品是常见导致DILI的药物;在我国中草药、抗结核药物及保健营养品所致DILI较为常见。据国外流行病学资料,DILI的发生率占所有药物不良反应病例的10%-15%,这也成为药物临床试验失败或撤市的主要原因。在过去的半个世纪中,由于肝毒性导致撤市的药物有异丙烟肼、溴芬酸、曲格列酮等。在批准上市的药物中,异烟肼、拉贝洛尔、曲伐沙星等也因肝毒性被限制使用范围。
目前,在全球上市的药物中已知有1100多种具有潜在肝毒性,其中不乏我们非常熟悉的药物。最具代表性的当属具解热镇痛作用的对乙酰氨基酚(扑热息痛,简称APAP),市场上许多感冒药里都含有APAP,有感康、康必得、白加黑、散利痛、必理通、泰诺、泰诺林、快客、999感冒灵、维C银翘片、感冒清胶囊等。若同时服用多种感冒药,APAP总剂量在不知不觉中已大大超量,当最大日剂量超过4g可致肝损害,大于10-15g可致急性肝衰竭甚至死亡。
除了日常的感冒用药之外,被国民推崇的传统中草药带来的副作用也引人深思。随着国内外对中草药的广泛应用和对中药毒理学的深入研究,发现中草药引起肝损害的病例逐渐增多。目前约有100多种中草药和30余种中成药被发现可引起肝损害,涉及药物有黄药子、雷公藤、何首乌、青黛、山豆根、鱼胆、淫阳藿、马兜铃、黄药子、柴胡、苍耳子、关木通、菊三七、天花粉、丁香等。
常见的可引起肝损伤的药物
作为家庭药箱常客的抗菌药,因常被使用,其危害性容易被忽视。据DILI的调查资料显示,重症药物性肝损伤多由抗菌药引起,特别是青霉素类、头孢菌素类占多数。但这并不意味着抗菌药物引发的DILI发生率高,只不过相对于其他药物而言,抗菌药的使用率更高,因此相关病例也较多。从以下数据看来,天然型青霉素导致肝损伤是极少的,其他抗菌药引起的肝损伤相对较多。
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