在罕见病药物研发日益受到关注的背景下，FDA于近期发布了一项具有标志性的监管新举措。

01 重要监管调整

这项新政是由药物评价与研究中心（CDER）和生物制品评价与研究中心（CBER）共同提出的“罕见疾病证据原则”（RDEP），为超罕见遗传性疾病的药物和生物制品开发提供了一条新的注册途径。这一政策延续了前CBER负责人Peter Marks在2023年推动的草案精神，也体现了现任FDA局长Marty Makary希望在现有法律框架内给予患者和研发方更多灵活性的理念。

RDEP的核心内容在于，对于极少数患者群体的遗传性疾病，FDA不再要求必须依赖大规模、双盲、随机对照试验才能形成关键性证据。在新的框架下，如果疾病的特征符合特定条件，单臂临床试验的结果也可以作为主要的有效性依据，而相关的药理学数据、非临床研究结果、病例报告或扩展用药经验，以及自然病程研究或外部对照数据，则被视为补充和验证的证据。这一转变直接回应了超罕见疾病临床研究中最根本的困境，即患者数量极为有限，往往不足以支撑传统意义上的对照性试验设计。

根据FDA的说明，能够进入RDEP的药物必须满足几个关键前提。首先，它们必须以修复或替代致病基因为直接作用机制，而不是单纯缓解症状。其次，适用的疾病属于典型的超罕见病，美国患者人数少于1000名，并且疾病过程表现为功能的逐步恶化，最终迅速导致严重残疾或死亡。此外，进入这一通道的疾病必须处于目前缺乏有效疗法的状态，即没有足够能够改变病程的替代治疗手段。

这一政策被视为FDA对基因治疗和其他前沿疗法进一步放宽路径的信号。过去数年，单臂试验在罕见病领域广泛采用，但其结果能否作为注册性研究的唯一核心依据，始终缺乏明确表态。RDEP的提出，相当于将此前分散的审评实践总结为制度化原则。FDA局长Makary在声明中强调：“药企和患者需要清晰、一致的信息。这些原则确保FDA与研发方能够在一个灵活且常识性的框架下达成共识，同时也通过引入验证性证据，为真正安全有效的治疗提供一条明确的路径。”

02 新政的行业反响

然而，外界对这一框架的实际效果仍持谨慎态度。William Blair的分析师Sami Corwin指出，目前已有多家企业，如Neurogene、Rocket、Lexeo、Ultragenyx以及uniQure，正在使用单臂研究作为注册依据，因此RDEP未必会在整体审批周期或开发策略上带来颠覆性变化。此外，由于政策设定的患者基数门槛极高，大多数在研的罕见病疗法并不符合进入RDEP的资格。也正因如此，Corwin认为，RDEP可能主要受益于那些具备平台特征的公司，比如能够针对不同基因型分别开发产品的企业。

在这一政策讨论之外，FDA与Stealth BioTherapeutics围绕Barth综合征药物elamipretide的审评过程，正在成为一个现实中的“试金石”案例。Barth综合征是一种极为罕见且常常致命的儿科线粒体疾病，美国患者总数仅在百余人规模，目前尚无获批疗法。Stealth的CEO Reenie McCarthy坦言，公司在今年5月遭遇FDA拒批时“几乎被打蒙”，尤其是在此前顾问委员会投票结果支持批准之后，这样结局显得出乎意料。拒批不仅延长了审评周期，也导致公司财务承压，不得不推迟其他管线、裁员三成，甚至暂停部分临床项目。与此同时，近30名患者已通过扩大使用项目获得了elamipretide，这一人数在总患者群体中占比极大，很多家庭甚至在计算手中药物的剩余天数，担忧治疗中断带来的致命后果。

FDA在近期接受了elamipretide的新一轮申请，并将目标决策日期定在9月26日，比常规六个月审评周期要短得多。尤其值得注意的是，企业此次并未提交大量新增数据，而是以膝关节伸肌力量改善这一中间临床终点（intermediate clinical endpoint）作为加速批准依据，并附带上市后确认性研究方案。FDA此举被解读为“在未显著扩展证据的情况下，依然因应患者迫切需求加速决策”。这种监管姿态与RDEP所强调的灵活与务实不谋而合。

Barth综合征案例显示，FDA并非在制度层面单纯提出新原则，而是已经在个案中通过动态调整审评节奏、重新定义临床终点和数据要求来践行这种灵活性。对于整个行业而言，RDEP与elamipretide的轨迹共同表明：在超罕见病领域，FDA的评估标准正逐渐从单一的统计学严谨性转向综合考量患者可及性、临床急迫性和科学合理性，这种平衡取向或将深刻影响未来企业的研发与申报策略。

03 9月审评日程中的现实考验

如果说RDEP的发布代表了FDA在制度层面确立了原则性的灵活性，那么2025年9月的审评日程则是这一原则能否落地的现实试金石。根据Pink Sheet的统计，9月FDA超过一半的PDUFA日期都与罕见病或较小患者人群相关，其中既包括已经在临床中积累大量经验的疾病领域，也涵盖了首次可能迎来药物治疗的超罕见遗传病。

在这些候选产品中，有针对脊髓性肌萎缩症的apitegromab（Scholar Rock）、针对肢端肥大症的paltusotine（Crinetics）以及治疗非复发型继发进展型多发性硬化的tolebrutinib（赛诺菲），这些都属于相对较为熟悉的罕见病或小群体疾病。而对于Menkes病和胸苷激酶2缺陷（TK2d）等此前缺乏药物选择的超罕见遗传病，Cyprium/Sentynl的CUTX-101和UCB的核苷类疗法则有望成为首批获批的治疗方案。此外，还有针对丙酮酸脱氢酶复合体缺陷（PDCD）的SL1009，以及Agios的Pyrukynd在α-和β-地中海贫血的新适应症，都将考验FDA如何在数据有限、患者样本稀缺的情况下作出监管判断。

FDA CDER主任George Tidmarsh在9月初一次FDA会议上解释了RDEP的定位：该路径并非与孤儿药认定重叠，而是面向患者数通常低于1000人的超罕见疾病，前提是疾病由明确的先天性基因缺陷驱动。他强调，申请方必须在启动关键性试验之前就与FDA沟通，明确可接受的证据路径，并且在整个过程中引入患者和专家的意见。这样做的目的，是回应长期困扰开发者的问题：当只能完成一项单臂或小规模研究时，FDA会否系统性地考虑药效学、机制学、病例和扩展用药等多源数据？

在即将到来的审批考验中，这一逻辑将被具体化。例如，Saol公司开发的SL1009是首个在PDCD适应症开展对照性III期研究的项目，但其在双盲部分未能达到统计学显著性，且使用了一种全新的观察者报告结局指标。FDA是否会在这种情况下结合外部证据作出积极裁决，将成为观察RDEP灵活性的重要窗口。另一例来自UCB，公司为TK2d提交的数据大部分来自回顾性和前瞻性真实世界研究、扩展用药项目以及文献病例，缺乏传统意义上的大规模临床试验。如果能顺利获批，将标志着FDA对“机制+真实世界证据”组合的认可。

9月的审批还包括一些与超罕见病无关但同样具有挑战性的案例，例如罗氏的Xofluza正在申请新增“阻断家庭内流感传播”的适应症。这类公共卫生背景浓厚的申请，将考验FDA如何平衡临床数据与社会影响。而对于阿斯利康/默沙东的Koselugo口服颗粒剂型、BioCryst的Orladeyo儿童适应症扩展、Biogen的Spinraza高剂量方案等，FDA需要审视的不仅是有效性，还包括可及性和剂型优化对儿童患者的价值。

可以说，9月的审评日程把RDEP的原则性表述拉入具体的实践场景。无论是超罕见遗传病的突破，还是在已有疗法基础上寻求增量价值的改良申请，FDA的每一个决定都在为行业描绘出一条更清晰的罕见病监管路径。RDEP不再只是政策层面的宣示，而正在通过一个个具体案例，逐渐成为行业信心的锚点。

04 产业影响与未来展望

RDEP的出台，不仅是监管层面对超罕见病开发困境的一次回应，也正在重新塑造产业格局。对基因治疗企业而言，它提供了一个更可预期的路径。过去很多项目在设计阶段就陷入“无法完成对照试验”的困境，如今单臂研究加多源数据的模式被制度化，有望加快AAV、基因编辑等前沿疗法的推进。

对于具备平台化能力的企业，RDEP的价值尤为突出。它要求疾病机制明确、基因缺陷可验证，这恰好契合了在同一技术平台上扩展多个基因亚群适应症的逻辑。平台公司的商业可行性，将在这种从个案到体系的监管框架中获得进一步放大。

投资者也会据此调整判断。过去稀缺人群的研发因临床路径不确定而风险偏高，如今监管信号降低了制度性不确定性，资本端的信心可能恢复。但市场规模的先天限制意味着，未来更受青睐的仍是能形成组合拳的平台，而非孤立的单一产品。

对患者而言，RDEP带来的直接改变是可及性的提升。无论是Barth综合征患者在扩展用药项目中的用药焦虑，还是9月日程里依赖真实世界证据的案例，都显示FDA正将自然病程、外部对照和中间终点纳入考量。这种灵活性能让药物更早到达患者手中，但同时也需要更完善的长期随访与风险管理机制。

从全球视角看，FDA的先行举措可能引发外溢效应。EMA、PMDA乃至中国的CDE，都可能在超罕见病审评中吸收类似做法。未来，国际在自然病程数据、外部对照标准上的协调，或许会成为ICH层面的新议题。

展望未来，RDEP为超罕见病药物开发带来了确定性和希望，但同时也暴露了适用范围窄、对数据依赖复杂等挑战。它更像是一次监管理念的压力测试：如果能在个案中不断得到验证，便可能为整个基因治疗和罕见病产业打开新的通路；反之，它也可能因过于收缩而影响广泛适用性。无论如何，RDEP已经为行业指明了方向，让超罕见病研发不再只是孤立的探索，而是进入制度化的路径之中。

Ref.

1.Masson,G.UPDATE:Analyst questions impact of FDA's rare disease pathway proposal.Fierce Biotech.03.09.2025.

2.Silverman,B.Rare Disease Tests Aplenty On US FDA’s September User Fee Calendar.Pink Sheet.04.09.2025.

3.Pecci,A.Why an FDA decision for a new drug could ripple through the ultra-rare disease space.Pharma Voice.26.08.2025.

责任编辑：琉璃

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