近日，正大天晴研发的甲磺酸艾立布林注射液获得NMPA颁发的上市许可批件，用于治疗既往接受过至少两种化疗方案（含蒽环类和紫杉烷类药物）的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

艾立布林被称作化药合成界的“珠穆朗玛峰”，此次正大天晴甲磺酸艾立布林注射液的获批，标志着正大天晴已攻克化药“珠峰”药物。

化药合成界的“珠峰”

甲磺酸艾立布林注射液由日本卫材（Eisa）开发，是第1个用于转移性乳腺癌患者获得总生存期改善的单药化疗药。艾立布林于2016年1月在美国首次被批准用于治疗脂肪肉瘤，后于2019年7月获得NMPA批准，2022年11月进入国家医保目录。

艾立布林最初是由一种从海洋生物中提取分离得到的软海绵素B经过结构修饰而来，它可以直接与微管蛋白结合抑制有丝分裂，通过抑制微管生长，抑制癌细胞生长而发挥治疗作用。

在化药合成界，艾立布林堪称“珠穆朗玛峰”——是目前为止医药工业中采用纯化学合成方法生产的、结构最为复杂的非肽类药物。艾立布林含有40个碳原子、19个手性中心，存在大环、桥环、并环、连续多手性中心杂环的复杂结构，在全合成上具有非常大的挑战。虽然艾立布林的化合物专利已于2019年6月到期，但除原研厂家外，直到2023年国内才实现该品种首仿获批。

据CDE公开信息显示，除了正大天晴，国内还有博瑞制药、浙江星月生物、成都西岭源药业这3家企业的甲磺酸艾立布林注射液已取得药品批件，其中博瑞制药为国内首仿+首家过评。值得一提的是，青峰医药研发的甲磺酸艾立布林注射液今年获得FDA批准上市，率先用全球最难的仿制药去敲开国际化大门。

除了已获批的乳腺癌和脂肪肉瘤之外，原研公司卫材和科研医疗机构还在广泛探索艾立布林在其他常见肿瘤和罕见肿瘤中的应用。然而整体进展却不顺利，主要原因还是药效不足，毒性过大，即安全窗窄。鉴于艾立布林在临床探索并不顺利，卫材公司出于战略考虑，开发了迭代产品，包含E7130、第二代可口服和入脑的艾立布林类似物、艾立布林脂质体等，但是疗效都差强人意而终止开发。

为了利用好艾立布林独特的作用杀肿瘤的机理，并解决艾立布林单药安全窗窄的问题，多家药企纷纷布局以艾立布林或其衍生物为载荷的ADC药物。已进入临床阶段的如卫材&百力司康的BB-1701（HER2-ADC），百力司康的BB-1705（EGFR-ADC），卫材&BMS的MORAb-202（FRα-ADC）、西岭源的SMP-656（HER2-ADC）、英诺湖的ILB-3101（B7H3-ADC）以及恒瑞的SHR-4602（HER2-ADC，艾立布林甲基化修饰衍生物）。ADC药物临床研究拓展了艾立布林未获批的适应症如头颈癌、胃癌、NSCLC、卵巢癌等，以艾立布林作为细胞毒素的抗体偶联药物ADC具有较强的“旁观者效应”，因而显示出不错的疗效，但毒性的控制仍有很大的改善空间。

竞争愈演愈烈

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，全球每年新发病例数高达230万，中国每年新发病例数达36万。针对这一领域，国内药企积极加强相关药物研发，以满足更多患者用药需求。据悉，随着药企研发投入的加大，乳腺癌药物也日渐实现突破。

根据Clarivate Disease Landscape&Forecast的数据，在CDK4/6抑制剂和HER2靶向药物的强劲推动下，2023年乳腺癌药物的主要市场销售额总计为281亿美元。预计到2032年，乳腺癌市场将以每年6.7%的速度增长，达到503亿美元。

乳腺癌领域，正大天晴目前已上市品种主要以氟维司群注射液、多西他赛注射液、依维莫司片、注射用曲妥珠单抗、哌柏西利胶囊等仿制药为主，着眼未来同时积极前瞻性布局了多款创新药，包括CDK2/4/6抑制剂、HER2双抗以及HER2双抗ADC，还有靶向AKT、SERCA、PARP1、ER等的创新药。

今年7月迎来了重大突破，其管线中的CDK2/4/6抑制剂库莫西利胶囊在国内申报NDA，有望成为其在乳腺癌领域的首个创新药。对于发病率最高的HR+/HER2-乳腺癌，近年来最重要的突破即CDK4/6抑制剂。然而，尽管CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-乳腺癌的标准治疗，但在使用CDK4/6抑制剂治疗的患者中约有20%的患者表现为起始治疗无效即原发性耐药，另有一半患者在25个月内发展为耐药并疾病进展。研究发现，同时靶向CDK2/4/6有望减少CDK4/6抑制耐药的发生，这是一种新的抑制癌细胞的治疗方式。

鉴于CDK4/6抑制剂的市场竞争愈演愈烈以及耐药的背景下，很多公司开始研发CDK2/4/6三靶点抑制剂，最快当属正大天晴的库莫西利。库莫西利是一种新型周期蛋白依赖性激酶2、4和6（CDK2/4/6）抑制剂，对CDK2、CDK4、CDK6激酶有不同程度的抑制效果，并且对CDK4激酶具有较强的抑制能力。研究结果显示，与另一款已获批的CDK4/6抑制剂阿贝西利相比，库莫西利对CDK2的抑制作用进一步提升，其增强的CDK2和CDK4抑制活性可能有助于在临床上克服目前CDK4/6抑制剂的耐药性问题。

HER2阳性乳腺癌的主要靶向治疗选择包括HER2抗体、HER2 ADC等，罗氏为HER2领域绝对的领导者，2021年HER2产品线（4个产品）总计销售额90亿美元。第一三共/阿斯利康的新一代HER2 ADC(DS-8201)极具潜力，预计2026年销售额达到60亿美元以上。为了抢占这一庞大市场，正大天晴选择升级迭代开发了HER2双抗以及HER2双抗ADC。其中HER2双抗ADC（TQB2102）进展最快，已进入3期临床。

TQB2102是一种靶向HER2两个非重叠表位ECD2及ECD4的双抗ADC。相较于单抗及单抗ADC，这款双抗HER2 ADC特点在于具有两个抗原结合位点，可通过结合肿瘤细胞和免疫细胞，增强对肿瘤的杀伤力，对HER2中低表达的肿瘤具有优势，而且在结合两种不同的细胞表位抗原后，可以降低脱靶等引起的副作用，同时双靶点能够阻断两种不同的信号通路从而增强细胞杀伤毒性，克服耐药性。

结语

国内攀登者先后登顶艾立布林“珠峰”，展现了国内药企在高壁垒仿制药开发方面的强大实力。由于原料药制备难度太大，艾立布林整体销售数据不算惊艳，但未来其在联合疗法和ADC领域的潜力有望逐步释放，迎来增长的黄金时期。

回顾乳腺癌治疗药物的发展，从化疗到单抗、小分子TKI、CDK4/6抑制剂和ADC药物，表面上是药物类型的变化，本质上则是乳腺癌治疗策略的迭代突破。而每一次药物的突破都引领了疾病治疗方式的改变，给患者带来更多的获益。

参考来源

1.正大天晴官网

2.Ramos García L,Bountra K,Webster RM.The breast cancer drug market.Nat Rev Drug Discov.2024 Aug 13.

责任编辑：露露君

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