近日,先声药业旗下的盐酸达利雷生片新药上市申请已获得受理,达利雷生是先声药业与瑞士Idorsia公司合作开发的抗失眠药,为一款双食欲素受体拮抗剂。今年6月,先声药业宣布该产品治疗中国失眠患者的3期临床试验已达到主要研究终点。
目前,国内已有两款双食欲素受体拮抗剂申报上市,食欲素受体拮抗剂凭借独特机制可诱导睡眠发生,且没有次日残留效应和药物依赖性,有望成为传统失眠药物的颠覆性迭代。
国内仍是空白
目前,全球共三款食欲素阻断剂上市,国内尚无食欲素阻断剂上市,卫材的莱博雷生和先声药业引进的达利雷生已在国内递交上市申请,扬子江的fazamorexant处于临床Ⅲ期。
表1 食欲素阻断剂竞争格局
数据来源:药智数据
(1)苏沃雷生是默沙东旗下一款食欲素受体拮抗剂,也是全球首款获批上市的食欲素受体拮抗剂,于2014年获FDA批准上市。尽管苏沃雷生在我国未获批准上市,但在2023年4月公布的《国家药监局、公安部、国家卫生健康委关于调整麻醉药品和精神药品目录的公告》,明确表示“将苏沃雷生、吡仑帕奈、依他佐辛、曲马多复方制剂列入第二类精神药品目录”。
苏沃雷生上市以来,销售额不算理想,2021年全球销售额为3.18亿美元,2022年下滑至2.58亿美元。销售额不理想或许与其定价相关,苏沃雷生美国日治疗费用达15美金,而失眠常用药佐匹克隆片每日服药价格0.99美元,药品价格差距较大。
(2)达利雷生为一种双食欲素受体拮抗剂(海外商品名QUVIVIQ),同时作用于食欲素1型受体和食欲素2型受体且作用效能相当。达利雷生通过阻断食欲素神经肽(食欲素A和食欲素B)与其受体的结合,从而降低觉醒驱动,促使睡眠发生,并且不改变患者的睡眠结构。
2022年11月15日,先声药业与Idorsia订立独家许可协议,获得达利雷生在中国大陆及港澳地区开发及商业化独家权利。2024年5月30日,先声药业宣布盐酸达利雷生片用于治疗中国失眠患者的III期临床试验已达到主要研究终点。
(3)莱博雷生是卫材研发的一款双重食欲素受体拮抗剂,2019年12月被FDA批准用于治疗成人睡眠起始和/或睡眠维持困难的失眠症。莱博雷生上市后,销售额持续攀升,2022年全球销售额达2.4亿美元。2024年1月,莱博雷生的上市申请获CDE受理,用于治疗成人失眠,特别是入睡困难和/或睡眠维持困难。
(4)扬子江的fazamorexant是食欲素1型和2型双重受体(OX1RandOX2R)的高效拮抗剂,通过抑制食欲素受体从而改善睡眠,包括加快睡眠速度和延长睡眠时间,fazamorexant目前处于临床Ⅲ期。Ⅱ期临床研究显示,YZJ-1139通过抑制食欲素受体从而改善睡眠,可以安全有效地改善失眠患者的睡眠效率,并具有量效关系。
传统失眠药物的颠覆性迭代
失眠是世界范围内最常报告的睡眠障碍,其特征是入睡困难,或睡眠中途醒来,尽管有充足的睡眠机会也在白天出现疲劳、注意力不集中和易怒等症状。根据《中国睡眠大数据报告》,中国成年人失眠发生率高达38.2%,尤其是在感冒的情况下,40%的人群出现睡眠质量差的问题。
失眠治疗的目标是改善睡眠质量和数量,以及减少失眠相关的日间行为能力受损,同时避免不良事件和次日清晨残留效应。目前临床上治疗失眠的药物主要包括苯二氮卓类药物、褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂和具有催眠效应的抗抑郁药物。
尽管苯二氮卓类药物是市场上最常见的安眠药,但长期服用会产生依赖性,且次日残留效应明显。若患者在产生依赖性的情况下停药,易引起戒断综合征,如失眠加重、手脚发麻等,严重者会产生妄想。此外,苯二氮卓类药物易破坏睡眠结构,次日残留效应明显,患者睡醒后通常有疲乏感。
食欲素(Orexin)是一种由下丘脑自然产生的、主要在中枢神经系统起作用的神经肽,在调节摄食、能量代谢平衡、睡醒周期、血压等方面有广泛作用。食欲素有两种类型:食欲素A(orexin-A,也称hypocretin-1)和食欲素B(orexin-B,也称hypocretin-2)。两者都是由相同的前体肽,即前原毒素产生的。食欲素肽是G蛋白偶联的orexin1型受体(OX1Rs)和OX2Rs的配体。食欲素A可同时激活OX1R和OX2R,而食欲素-B则优先激活OX2R。
科学家发现,食欲素不仅能提升人们对食物的追求,更有助于调节睡眠和觉醒周期,促进清醒。而若缺乏产生食欲素的神经元或缺乏食欲素基因,则可能导致嗜睡症。具体而言,食欲素是促进觉醒的神经递质(乙酰胆碱、组胺、去甲肾上腺素和血清素)的关键上游控制器。基于这一机制,食欲素阻断剂应运而生,食欲素受体拮抗剂通过阻断促醒神经肽——食欲素与其受体结合,从而降低过度活跃的中枢觉醒。
相较于传统失眠药物,食欲素受体拮抗剂凭借独特机制可减少唤醒驱动,诱导睡眠发生,且不改变睡眠结构,没有次日残留效应和药物依赖性,有望成为传统失眠药物的颠覆性迭代。
失眠患者人群庞大
据《中国健康睡眠调查报告(2023)》显示,接近3/4的人曾遭受失眠困扰,超3亿国人存在睡眠障碍,其中睡不着、睡不醒、睡不好最为常见,因入睡困难引发的失眠则成为“头号问题”,形势相当严峻。
根据《中国睡眠研究报告2024》,2023年我国居民睡眠指数为62.61分,较2022年降低了5.16,较2021年降低了2.17,为近三年睡眠指数新低,表明居民的睡眠状况有所下降。睡眠指数的指标体系由三个一级指标构成,分别是睡眠质量、睡眠信念和行为、睡眠环境。
图1 2021-2023年我国居民睡眠指数
图片来源:《中国睡眠研究报告2024》
《中国睡眠研究报告2024》还显示,因手机/上网导致睡眠拖延的问题正逐步加剧。2023年,一般睡眠拖延行为得分为3.12分,高于2022年的2.96分和2021年的3.10分,说明2023年被调查者的一般睡眠拖延行为更多了;相比2022年,2023年被调查者的手机拖延睡眠行为更多;而上网拖延睡眠行为相较2021年和2022年也更多了。
图2 睡眠拖延各维度的对比分析
图片来源:《中国睡眠研究报告2024》
结语
食欲素受体拮抗剂有望成为失眠领域下一个重磅药物,多款食欲素受体拮抗剂已获FDA批准上市。相较于传统失眠药物,食欲素受体拮抗剂具有不改变睡眠结构,没有次日残留效应和药物依赖性等优势。但考虑到苏沃雷生已纳入第二类精神药品目录,红处方对药物的处方量有一定限制,或成为此类药物放量的瓶颈。
参考来源:药智数据、先声药业宣传材料、《中国睡眠研究报告2024》
责任编辑:豌豆射手
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