7月16日，FDA向江苏恒瑞制药发布一封有关药物生产质量管理规范（CGMP）合规性的警告信：发现恒瑞在多个层面上未能确保其良好生产规范(GMP)记录的准确性。

FDA于2024年1月8日至16日在中国连云港的生产基地进行了为期9天的检查，记录了“严重的质量保证缺陷”，信中指出具体的违规行为如下：

1.质量控制部门未能履行其职责确保生产的制剂符合CGMP要求；

例如，检查员发现废弃的GMP记录“堆放在汽车下面的一个袋子里和附近的垃圾桶里”。该工厂的生产经理“在没有QA签发的情况下，可以无限制地访问空白生产批记录和其他CGMP文件”，这意味着该公司没有“履行监督和控制所有CGMP数据的充分性和可靠性的基本责任”。

2.设施设计不充分，未能在专门划定的、足够大的区域内进行生产操作，未能在无菌处理区域内设立独立或划定的区域或其他必要的控制系统来防止污染或混淆。

6月初，恒瑞医药收到FDA483表格一事引发业内关注。据FDA网站披露，483表格涉及连云港一处制剂生产场地。因此，此次收到的“WarningLetter”与公司上个月收到的483表格，属同一个关联事件。

当时，恒瑞医药回应称，针对FDA检查提出的缺陷，已经递交了整改答复和完成情况跟踪报告，同时其将与FDA保持积极沟通。目前其出口美国的制剂未受影响。

然而在此次的警告信中，FDA认为“恒瑞医药针对所列的缺陷项目进行的整改以及对FDA问题的回应”是不充分的，需要进一步完善。

例如针对质量控制部门未能履行其职责确保生产的制剂符合CGMP要求的整改，FDA在警告信中提到：“在您的回复中，您表示将对文档管理软件进行风险重新评估，以便更好地控制相应规程。您创建了新的文件销毁的管理程序，修订了现有管理程序，并对您的员工进行了关于新的和修订的程序的培训。您的回复是不充分的。您的回复未包括对创建新记录以纠正错误的员工进行全面评估，也未确定相应‘错误’的根本原因或范围，以及对CGMP文件和数据可能产生影响。”

FDA警告信是给予违反美国《食品、药品和化妆品法案》的企业或个人的第一告知书。FDA有权随时对监管产品的制药公司进行检查，并将意见记录在483表格上。483表格是检查常见的文件，也被称为“现场观察报告”（inspectionalobservation）。FDA鼓励企业以书面形式回应483表格，列举出相对应的纠正措施计划，然后迅速实施这些计划。若回复中未满足监管所有要求，即发出警告信。

在收到483表格后，企业有15天的时间做出回应，需书面详细回复FDA，提供公司为纠正和预防此类问题再次发生所采取的相应措施。在企业完成整改后，FDA会开展针对公司整改措施的审评，在FDA认为公司已解决了警告信中提及的相关问题之后，将关闭警告信。而在所有违规行为得到解决且FDA确认符合CGMP之前，可能会暂停批准将贵公司列为药品制造商的新申请或补充申请。

图片来源：药研网官微

今年7月2号，恒瑞医药连云港另一制剂生产场地的全球首仿药布比卡因脂质体注射液在美国成功获批上市。那么此次事件是否会影响到中国药企的出海计划？

此前提到的恒瑞医药关于483表格回应一事，重点回应内容如下：

尚未影响制剂出口业务，预计对公司2024年业绩不会产生重大影响

将尽一切努力全面提升和改进缺陷，以符合监管期待

7月16日，江苏恒瑞的发言人通过电子邮件告诉endpoints新闻，表示已收到了警告信并将对FDA作出回应。

“作为对2024年1月发布的相关表格483的回应，恒瑞制药已经提交了一份行动计划和几份进度报告，在黄鹤路厂区发现的观察结果是孤立的，经过全面的调查和评估，我们已经确定警告中提出的问题没有影响该厂区生产的产品的质量或安全。到目前为止，该工厂的产品出口尚未受到影响。”

据了解，恒瑞医药在应对FDA核查方面，算是“经验十足”。

恒瑞医药拥有丰富的出口经验，2011年恒瑞首次向美国出口无菌注射制剂产品，目前已有19款仿制药进入美国市场。十余年来，恒瑞医药含各子公司共通过18次美国FDA检查，其中零缺陷通过共计9次。恒瑞2023年年报显示：公司顺利通过国内药品监管部门以及美国FDA等国际官方药品监管部门各类官方检查共计42次。

据了解，此次警告信涉及的连云港经济技术开发区黄河路38号制剂生产场地启用于1999年，2010年首次接受FDA检查，后续分别于2012年、2014年、2016年和2018年接受过FDA的GMP现场检查，5次均顺利通过，其中2次为零缺陷。

并且，根据恒瑞医药提供的信息，恒瑞医药拥有丰富的出口经验，2011年恒瑞首次向美国出口无菌注射制剂产品，目前已有19款仿制药进入美国市场。十余年来，恒瑞医药含各子公司共通过18次美国FDA检查，其中零缺陷通过共计9次。

至于后续恒瑞能否完成开展针对性整改的措施及通过FDA的审评，尚存在诸多不确定性。

参考资料：
1.https://endpts.com
2.https://www.fda.gov

责任编辑：白芨

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