“每一个小群体都不应该被放弃！”

2021年，国家医保目录药品谈判现场，谈判代表张劲妮字句铿锵有力，表达了对罕见病群体的关注。

不仅如此，近年来国内正在快速推进罕见病规范化诊疗。

近日，国家卫健委官网发布通知，公布了由卫健委、国家药监局、国家中医药局等6部委联合制定的《第二批罕见病目录》，包括软骨发育不全、获得性血友病等共86个罕见病种。（详见文末）

图1 关于公布第二批罕见病目录的通知

图片来源：国家卫健委官网

《第二批罕见病目录》公布，罕见病药物在研进展如何？

01

保障药物可及性，

73种罕见病药物纳入医保

罕见病，即发病率极低的疾病，又称“孤儿病”。

据相关数据统计，国内目前已知的罕见病大概有1400余种，全球则有超过7000余种。

近年来，随着国家对罕见病群体的关注，相关政策也不断出台。

2018年5月，国家卫健委等5部委联合制定发布《第一批罕见病目录》，收录121种罕见病，这是我国首次以疾病目录的形式界定罕见病。

随后，2019年国家卫健委制定发布《罕见病诊疗指南》，对第一批罕见病目录的疾病明确诊疗指南。

同年，国家财政部发布《关于罕见病药品增值税政策的通知》，针对治疗罕见病药品的增值税进行了下调，保障罕见病患者的用药需求。

直至近日，国家卫健委官网发布通知，公布了由卫健委、国家药监局、国家中医药局等6部委联合制定的《第二批罕见病目录》，将加快对罕见病的定义和诊疗规范。

除了先后公布的两批次的207种罕见病目录外，国家也正在逐步推进罕见病用药的可及性。

截至目前，已有31种罕见病的73种药物纳入医保，其中医保甲类药物17种，乙类药物56种。

据悉，部分罕见病用药年费用高达数百万，随着2023医保目录调整的启动，剩余药物或将逐步纳入目录中。

表1 未纳入医保目录的罕见病药物治疗费用（部分）

数据来源：弗若斯特沙利文

02

千亿市场，

罕见病药物分析

虽然罕见，罕见病治疗药物的市场规模并不渺小。

据Frost&Sullivan资料显示，2020年全球罕见病市场规模为1351亿美元，将在2030年达到3833亿美元，年复合增长率达11%。

国内来看，随着新药审评审批加快，罕见病药物市场将有望从2020年的13亿美元骤增至2030年的259亿美元，年复合增长率高达35%。

千亿美金的市场诱惑下，入局者众多。

截止2023年6月底，全球共有5159个罕见病药物在研，1471个尚处于临床前，国内在研药物有1369个（如下图所示）。

图2 全球在研进展

图片来源：药智数据

具体来看，包括罗氏的珂罗利单抗注射液、诺华的LNP023胶囊、赛诺菲avalglucosidase alfa等药物，已经进入三期临床。

表2 国内处于Ⅲ期临床及以上的罕见病药物（部分）

数据来源：弗若斯特沙利文

并购方面看，据不完全统计，2022全球医药领域并购项目中（已披露金额），罕见病领域与肿瘤领域并驾齐驱，成为并购最多的项目之一，详见下图。

表3 2022全球医药领域罕见病并购项目（部分）

数据来源：企业公告等公开数据整理

由上表可见，罕见病药物领域交易金额较大，表格中均为10亿美元以上，最高金额可达278亿美元，大多数为辉瑞、诺和诺德等制药巨头。

03

3位博士一起谈，

罕见病药物研发痛点

随着罕见病相关政策出台、药企研发能力提升、资本入局等因素影响，罕见病药物进展提速，但仍旧面临困境。

“罕见病药物研发的挑战，可以分为四大类，分别是临床研究设计与执行、患者招募、监管以及其他方面。”安徽医科大学叶博士说道。

叶博士谈到，在临床试验设计和执行方面，罕见病与非罕见病的介入试验存在显著差异。“尤其在患者招募、研究设计、盲法和随机化程序方面需要特别注意。缺乏对疾病的自然史和疾病表型的全面了解，增加了药物临床试验的难度。因此，更深入地了解疾病的自然进程，特别是了解相关疾病的分期，将有助于改进临床试验设计。”

“另外，患者招募也是药物试验的一大挑战。”由于患者人数少，普通人群对疾病的认知度低，且医生对治疗基础的定义通常不明确，所以需要面对这些具体挑战。因此，在孤儿药研发中进行涉及数百名患者的典型随机安慰剂对照临床试验可能并不可行，特别是在儿童人群的情况下。

在监管方面，尽管罕见病与非罕见病的临床试验设计和执行存在明显差异，但罕见病药物试验应采用与非罕见病试验尽可能相似的方法，并且应采用最高的设计标准。这使得本来就缺乏全面证据的罕见病药物，面临更大的审批挑战。

“建议对于孤儿药的审批标准，在证据基础方面有更高的接受度和灵活性。”

陈伟东博士认可叶博的观点，认为罕见病药物基础研究较少，造成临床研究困难。“在研发罕见病药物策略上，可以找有些与罕见病相关的一些症状，也有可能找到一些原有的药物，对相关的罕见病有作用。”

陈博士认为，如果能找到相关的分子机制，是最好、最有效的，也是最快的方法。

韩国嘉泉大学药学院费翔博士则认为，在针对罕见病药物研发策略上，需要打破传统的临床研发策略。

“第一，充分利用个性化医疗+数字技术。人工智能、机器学习和大数据分析等数字技术可以提高临床试验设计、患者招募和数据分析的效率和效果，从而有助于推动罕见病药物开发的创新。第二，机构协作。患者组织、研究人员和制药公司之间的合作，可减少治疗领域内的分散，确保治疗方法的一致性和资源的有效利用。第三，创新的临床试验设计。针对罕见病的疾病病理和患者人群，进行创新的临床试验设计。”

费博士认为，篮式试验、适应性试验和平台试验是罕见病研究中使用的三种临床试验设计，“灵活使用这些临床试验设计，可以更有效地测试多种治疗方法和个性化药物。”

“比如，针对Duchenne型肌营养不良（DMD）又称假肥大型肌营养不良症罕见病的药物临床设计。”

“患者的声音”即来自患者的观点，可帮助研究人员和监管人员更好地理解基于数据的临床试验结果评估，以及广泛影响患者健康和生活质量的治疗因素。

比如DMD患者可以在没有帮助的情况下使用洗手间或吃饭，这种能力就可看做主要治疗效果。根据与罕见病治疗相关的全部临床数据和患者观点可知，即使临床试验未能达到主要终点，也可以认为其实质性积极的临床效果可支持治疗方法获得批准。

附：第二批罕见病目录（86种）

责任编辑：豌豆射手

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