对于新出现的疾病和未被满足临床需求的治疗领域,医药同仁们一直在积极寻找创新方法。大环小分子药物、环肽、蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)和寡核苷酸是药物新模态的突出例子,它们很多都没有遵循Lipinski五规则的“理想”口服制剂的标准。
近日,J.Med.Chem.最新发表的文章MacrocyclesinDrugDiscovery-LearningfromthePastfortheFuture,分析了FDA批准的大环化合物药物的特点。
图1.从PubMed(16)检索到的文章数量:(A)使用“大环”作为关键词和(B)“大环和药物发现”作为关键词(截止2022年5月);部分天然产物来源的大环药物(杆菌肽、放线菌素、两性霉素B和环孢菌素)以及一些通过从头设计获得的药物(simeprevir和lorlatinib)例子、治疗适应症以及在文献中首次报道的年份
图片来源:J.Med.Chem
大环通常定义为含有至少12个重原子(重原子指的是除H之外的原子)的闭环有机分子。1970年代末,不同科学领域对大环化合物的普遍兴趣开始增长,并从1990年代开始激增(图1)。在药物发现领域,快速增长阶段始于世纪之交(图1)。
大环化合物的好处在于它们可以在半刚性、预先固定的结构中提供功能多样性和立体化学复杂性。与开环类似物相比,大环化合物有更高的亲和力和选择性,可以结合到难以用传统的小分子药物给药的靶标上。
图2.CyclosporineA化学结构
分子量高达1202Da.的环孢素(CyclosporineA,图2)是第一款多肽口服制剂。从历史上看,大环药物大多是自然化合物(例如环孢素),但从头设计的大环药物现在也逐渐大量获得监管审批。
01
FDA批准的大环药物分析
截至目前,FDA共批准了70种大环化合物作为药物(表1),其中28种大环药物(占比40%)是口服给药、42种是肠胃外给药。绝大多数大环药物是天然产物或其衍生物(n=59,88%),第一个从头设计(denovodesign)的大环药物普乐沙福(Plerixafor,图3)直到2008年才获得批准。
表1.FDA批准的大环药物
图3.Plerixafor化学结构
将天然产物细分为原始天然产物(n=25)和天然产物衍生物(n=34)进行分析后可以发现,12种天然产物衍生物源于药代动力学的优化。
在进行PK优化之后,7种抗菌赤霉素和利福霉素衍生物,以及用于肿瘤学和免疫抑制剂的依维莫司,它们的口服生物利用度和半衰期得到改善。其他3种衍生物的化学稳定性、蛋白酶耐受性和溶解度均得到改善。药效学、更广泛的活性,以及减少的副作用,构成了产生7种衍生物的主要原因。有5种衍生物在药效学和药代动力学方面同时得到了优化。
02
大环药物的适应症和靶点分析
传染病是大环类药物治疗的主要适应症(占所有大环类药物的44.4%,图4,表1)。在这一类别中,大多数用作抗菌剂(29%),但抗病毒剂(6.9%)和抗真菌剂(8.3%)也很重要。肿瘤(20.8%)、自身免疫性疾病(5.6%)和免疫抑制剂(5.6%)是其后的三个主要适应症。大环类药物用于13个其他次要适应症的药物总数占比为23.6%,适应症包括抗利尿剂、慢性疼痛、遗传性肥胖、心力衰竭等。
图4.上市大环药物适应症分布
大环药物批准呈现出的趋势:
自1948年以来,抗菌药物获得批准的频率相当有规律;
用于治疗丙型肝炎病毒感染的5个大环化合物均在2013年至2017年间获批;
近年来大环化合物在肿瘤学中的应用得到了很大的彰显,2007年之前总计获批4款药品,而2007年之后已有11款药物获批。
从大环化合物药物作用靶点来看,可以发现抗菌大环化合物主要针对一些“传统”目标,例如核糖体和RNA聚合酶(RNAP)。但在肿瘤学中,大环化合物针对大量靶标包括激酶、脱乙酰酶、激素受体和微管蛋白。Pacritinib(图5)于2022年获批,是第一个Janus激酶2(JAK2)和FMS样受体酪氨酸激酶3(FLT3)的双重抑制剂。值得注意的是,丙型肝炎病毒的NS3/4A蛋白酶是唯一受大环药物调节的病毒靶点。
图5.Pacritinib化学结构
除此之外,还有几种大环药物充当分子胶,与蛋白质靶标形成三元复合物。环孢素和沃罗孢素与亲环蛋白A(CyPA)和神经钙蛋白B(CNB)的结合,用于治疗自身免疫性疾病和用于免疫抑制以防止移植器官排斥。FK506结合蛋白FKBP12与CNB或哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)的三元复合物,由子囊霉素和雷帕霉素家族的大环诱导,用于自身免疫性疾病、免疫抑制和肿瘤学。
03
结语
大环类药物主要用作抗菌药物,肿瘤是第二大适应症。文献调查表明,肿瘤仍将是未来的主要适应症,但大环化合物也有望用于多种新适应症。此外,大环化合物正在进行临床试验或针对大量不同受体进行临床前研究。
检查大环药物-靶标结合复合物(n=34)的结构表明,79%的大环药物调节那些具有平坦、隧道状或凹槽状结合位点的靶标。在三元复合物中,大环药物充当分子胶,占三个凹槽形结合位点。与一组符合利平斯基五规则标准的药物的比较得出结论,大环化合物可以调节这些难以靶向药物的靶点,因为大环化合物更有可能采用盘状和球状的优势构象。仅有五个临床候选物的靶标披露了晶体结构。这些大环化合物中的三个结合在槽形结合位点中,一个结合在隧道形结合点中。
在大环药物和临床候选药物中,天然产物及其衍生物的数量远远多于从头设计的化合物(比例>4:1)。天然物衍生物主要改善药代动力学、药效学,或者在少数情况下两者兼而有之。接近40%的大环药物具有口服生物利用度,而临床候选药物中大约有30%具有口服生物利用度。
参考资料:
[1]Doak,B.C.etal.OralDruggableSpacebeyondtheRuleof5:InsightsfromDrugsandClinicalCandidates.Chem.Biol.2014,21,1115–1142.
[2]Shultz,M.D.TwoDecadesundertheInfluenceoftheRuleofFiveandtheChangingPropertiesofApprovedOralDrugs.J.Med.Chem.2019,62,1701–1714.
[3]Jimenez,D.G.etal.MacrocyclesinDrugDiscovery─LearningfromthePastfortheFuture.J.Med.Chem.2023.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c00134
[4]Marsault,E.etal.MacrocyclesAreGreatCycles:Applications,Opportunities,andChallengesofSyntheticMacrocyclesinDrugDiscovery.J.Med.Chem.2011,54,1961–2004.
[5]Begnini,F.etal.MiningNaturalProductsforMacrocyclestoDrugDifficultTargets.J.Med.Chem.2021,64,1054–1072.
[6]DeLorbe,J.E.etal.ThermodynamicandStructuralEffectsofMacrocyclicConstraintsinProtein–LigandInteractions.ACSMed.Chem.Lett.2010,1,448–452.
[7]Giordanetto,F.etal.MacrocyclicDrugsandClinicalCandidates:WhatCanMedicinalChemistsLearnfromTheirProperties?.J.Med.Chem.2014,57,278–295.
[8]Shawky,A.M.etal.ComprehensiveOverviewofGloballyApprovedJAKInhibitors.Pharmaceutics.2022,14,1001,
[9]Schreiber,S.L.TheRiseofMolecularGlues.Cell.2021,184,3–9.
责任编辑:木棉
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