对于新出现的疾病和未被满足临床需求的治疗领域，医药同仁们一直在积极寻找创新方法。大环小分子药物、环肽、蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)和寡核苷酸是药物新模态的突出例子，它们很多都没有遵循Lipinski五规则的“理想”口服制剂的标准。

近日，J.Med.Chem.最新发表的文章MacrocyclesinDrugDiscovery-LearningfromthePastfortheFuture，分析了FDA批准的大环化合物药物的特点。

图1.从PubMed(16)检索到的文章数量：(A)使用“大环”作为关键词和(B)“大环和药物发现”作为关键词（截止2022年5月）；部分天然产物来源的大环药物（杆菌肽、放线菌素、两性霉素B和环孢菌素）以及一些通过从头设计获得的药物（simeprevir和lorlatinib）例子、治疗适应症以及在文献中首次报道的年份
图片来源：J.Med.Chem

大环通常定义为含有至少12个重原子（重原子指的是除H之外的原子）的闭环有机分子。1970年代末，不同科学领域对大环化合物的普遍兴趣开始增长，并从1990年代开始激增（图1）。在药物发现领域，快速增长阶段始于世纪之交（图1）。

大环化合物的好处在于它们可以在半刚性、预先固定的结构中提供功能多样性和立体化学复杂性。与开环类似物相比，大环化合物有更高的亲和力和选择性，可以结合到难以用传统的小分子药物给药的靶标上。

图2.CyclosporineA化学结构

分子量高达1202Da.的环孢素（CyclosporineA，图2）是第一款多肽口服制剂。从历史上看，大环药物大多是自然化合物（例如环孢素），但从头设计的大环药物现在也逐渐大量获得监管审批。

01
FDA批准的大环药物分析

截至目前，FDA共批准了70种大环化合物作为药物（表1），其中28种大环药物(占比40%)是口服给药、42种是肠胃外给药。绝大多数大环药物是天然产物或其衍生物（n=59,88%），第一个从头设计（denovodesign）的大环药物普乐沙福(Plerixafor，图3)直到2008年才获得批准。

表1.FDA批准的大环药物

图3.Plerixafor化学结构

将天然产物细分为原始天然产物(n=25)和天然产物衍生物(n=34)进行分析后可以发现，12种天然产物衍生物源于药代动力学的优化。

在进行PK优化之后，7种抗菌赤霉素和利福霉素衍生物，以及用于肿瘤学和免疫抑制剂的依维莫司，它们的口服生物利用度和半衰期得到改善。其他3种衍生物的化学稳定性、蛋白酶耐受性和溶解度均得到改善。药效学、更广泛的活性，以及减少的副作用，构成了产生7种衍生物的主要原因。有5种衍生物在药效学和药代动力学方面同时得到了优化。

02
大环药物的适应症和靶点分析

传染病是大环类药物治疗的主要适应症（占所有大环类药物的44.4%，图4，表1）。在这一类别中，大多数用作抗菌剂（29%），但抗病毒剂(6.9%)和抗真菌剂(8.3%)也很重要。肿瘤（20.8%）、自身免疫性疾病（5.6%）和免疫抑制剂（5.6%）是其后的三个主要适应症。大环类药物用于13个其他次要适应症的药物总数占比为23.6%，适应症包括抗利尿剂、慢性疼痛、遗传性肥胖、心力衰竭等。

图4.上市大环药物适应症分布

大环药物批准呈现出的趋势：

自1948年以来，抗菌药物获得批准的频率相当有规律；

用于治疗丙型肝炎病毒感染的5个大环化合物均在2013年至2017年间获批；

近年来大环化合物在肿瘤学中的应用得到了很大的彰显，2007年之前总计获批4款药品，而2007年之后已有11款药物获批。

从大环化合物药物作用靶点来看，可以发现抗菌大环化合物主要针对一些“传统”目标，例如核糖体和RNA聚合酶(RNAP)。但在肿瘤学中，大环化合物针对大量靶标包括激酶、脱乙酰酶、激素受体和微管蛋白。Pacritinib(图5)于2022年获批，是第一个Janus激酶2(JAK2)和FMS样受体酪氨酸激酶3(FLT3)的双重抑制剂。值得注意的是，丙型肝炎病毒的NS3/4A蛋白酶是唯一受大环药物调节的病毒靶点。

图5.Pacritinib化学结构

除此之外，还有几种大环药物充当分子胶，与蛋白质靶标形成三元复合物。环孢素和沃罗孢素与亲环蛋白A(CyPA)和神经钙蛋白B(CNB)的结合，用于治疗自身免疫性疾病和用于免疫抑制以防止移植器官排斥。FK506结合蛋白FKBP12与CNB或哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)的三元复合物，由子囊霉素和雷帕霉素家族的大环诱导，用于自身免疫性疾病、免疫抑制和肿瘤学。

03
结语

大环类药物主要用作抗菌药物，肿瘤是第二大适应症。文献调查表明，肿瘤仍将是未来的主要适应症，但大环化合物也有望用于多种新适应症。此外，大环化合物正在进行临床试验或针对大量不同受体进行临床前研究。

检查大环药物-靶标结合复合物(n=34)的结构表明，79%的大环药物调节那些具有平坦、隧道状或凹槽状结合位点的靶标。在三元复合物中，大环药物充当分子胶，占三个凹槽形结合位点。与一组符合利平斯基五规则标准的药物的比较得出结论，大环化合物可以调节这些难以靶向药物的靶点，因为大环化合物更有可能采用盘状和球状的优势构象。仅有五个临床候选物的靶标披露了晶体结构。这些大环化合物中的三个结合在槽形结合位点中，一个结合在隧道形结合点中。

在大环药物和临床候选药物中，天然产物及其衍生物的数量远远多于从头设计的化合物（比例>4:1）。天然物衍生物主要改善药代动力学、药效学，或者在少数情况下两者兼而有之。接近40%的大环药物具有口服生物利用度，而临床候选药物中大约有30%具有口服生物利用度。

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责任编辑：木棉

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