新冠病毒大流行将mRNA话题讨论推向了风口浪尖，但随着全球新冠市场的逐渐萎缩，各大mRNA巨头的业绩均出现了不同程度的下滑，各大巨头已经将目光投向了新冠之外的领域。这同时也激发了研究者对其他类型RNA技术的热情与探索。本次我们有幸邀请到嘉晨西海的CEO王子豪博士为我们分享RNA新技术，带我们更加了解自复制RNA（srRNA）技术的优势与前景。

王子豪博士

嘉晨西海生物技术有限公司CEO/创始人

王子豪博士毕业于美国约翰霍普金斯大学，毕业后曾就职于多个国际大型制药企业长达11年之久，在职期间直接参与过四价流感、艾滋病、狂犬病、呼吸道合胞病毒、人巨细胞病毒等疫苗的CMC开发。

王子豪博士作为最早参与自复制RNA工艺设计优化和产业化开发的人员之一，专注于RNA技术平台的工艺开发8年，并且直接参与了RNA技术平台在多个病毒传染病领域的有效性及安全性验证和临床开发等。

Q：自复制RNA的赛道前景如何？为什么贵司会选择在自复制RNA领域深入发展？

A：作为蛋白表达工具的RNA在治疗性药物以及疫苗开发方面的前景广阔。我们不仅在自复制RNA深入发展，也有成熟的临床阶段的非复制mRNA技术平台。

自新冠疫情来袭之初，常规非复制mRNA基于其合成、纯化工艺相对简单、成熟度相对较高等优势，成为开发新冠疫苗的优选RNA形式，并成功打开了监管窗口，获得了广泛的临床应用。

但新冠的临床实践也暴露出了常规mRNA的一些潜在的问题，比如说新冠疫苗激发的抗体滴度下降快、免疫保护持续时间不够长等现象。而srRNA的优势在于使用剂量小、体内表达时间长、细胞免疫激活强烈。

这些特点使其在肿瘤免疫治疗、清除慢性潜伏病毒等方面具有先天优势。但因为srRNA的技术壁垒相对较高、工艺开发难度大，导致其在新冠实践中表现相对不显眼。

嘉晨西海在成熟的非复制mRNA平台外，充分发挥自复制RNA对T细胞激活的优势，将其突破性的应用在肿瘤免疫及潜伏病毒传染病疫苗方向，并将相关管线推进至中美临床。

我始终认为药研人需要具有前瞻性的眼光和长期耕耘的耐心和毅力，不能把资源布局仅局限在所谓‘目前已成熟’的领域，不然我们很难做出真正意义上的创新药。

就拿自复制RNA这个细分赛道来讲，我们可以注意到市场上例如深耕肿瘤疫苗的Gritstone、在新冠疫苗实践中取得成功的Arcturus、致力于srRNA传染病疫苗开发的CSL、在srRNA领域快速技术积累阶段的BioNTech，以及正在进行srRNA流感疫苗临床试验的Pfizer和GSK。这些都是选择相信自复制RNA潜力的公司。

在srRNA领域，嘉晨西海布局已久，有着长期技术积累，同时在工艺开发方面经验丰富。我们已经成功开发了高效的RNAReplicon模板，搭建了稳健的生产工艺，并实现了自己的护城河保护，通过srRNA骨架设计实现了对蛋白表达量、表达时间及免疫原性的三重可量化调控。这些独特的优势将确保我们会在srRNA赛道处于领先的位置。

srRNA的前景非常广阔，我相信在不久的将来，srRNA一定会在临床实践中展现出其相对于其它RNA形式的差异化优势，从而迎来这个赛道的爆发，srRNA的未来大有可为。

Q：新冠促成了mRNA疫苗的大热局面，促使更多人关注到了mRNA。但如果抛开传染病疫苗领域，聚焦在肿瘤免疫治疗上，您认为mRNA技术会为肿瘤免疫治疗领域带来哪些变化？

A：在传染病疫苗领域，mRNA技术在新冠和呼吸道合胞病毒（RSV）领域取得了成功，未来几年很可能在季节性流感和CMV领域也取得成功。而针对肿瘤免疫治疗方向，我们注意到经过多年的耕耘，RNA肿瘤疫苗也终于走出低谷取得了突破性的进展。我个人多年来一直非常看好RNA个性化肿瘤新生抗原疫苗。

因RNA可内源性表达、递呈肿瘤抗原并结合其自带的佐剂功能，使其相对于多肽肿瘤疫苗来说具有不可比拟的优势。随着监管窗口的打开以及新生抗原筛选技术、个性化疫苗GMP生产工艺流程的逐步成熟，这个治疗领域的前景不可限量。

除此之外，RNA在基因编辑、CAR-T细胞疗法领域的应用也非常值得期待，尤其是RNA在invivoCAR领域的应用很可能是革命性的。这里还要单独说一下自复制RNA：相对于正常组织，srRNA选择性的在肿瘤组织内高复制高表达，能够引起很强的抗病毒反应，从而有效的调节肿瘤微环境，促进免疫细胞浸润。这个促炎机制可以把“冷肿瘤”转化成对免疫治疗敏感的“热肿瘤”。所以基于此特点，srRNA是嘉晨西海开发肿瘤免疫药物或疫苗的首选RNA分子形式。

Q：针对目前mRNA递送技术存在的痛点：无论是安全性、效率问题，亦或是存在很高的专利壁垒问题都需要被解决。嘉晨西海对此有哪些技术优势去应对呢？

A：借这个问题，我发表一些个人浅见。递送技术对于RNA技术平台虽说很重要但绝不是唯一决定因素。毕竟，在国际上寻求一个常规LNP递送载体的合作方（license-in）有很多选择，其成本也不是很高。

事实上，不少mRNA头部公司比如BioNTech、CureVac也都是这么做的。我认为最终决定一家RNA公司成功与否的重要因素还包括其在RNA分子设计上的技术积累以及CMC工艺成熟度。片面强调递送至上会把一些新创立的RNA公司带入歧途。

话归正题，RNA的递送在未来还有很大的提升空间，目前的常规四组分LNP存在多个短板，比如阳离子脂带来的副反应重、胞内释放效率不高、需要低温或超低温冷冻存储等。我认为未来递送技术的研发改进方向包括（但不限于）：

1)提高液体状态下4°C及室温长期稳定性；

2)寻找PEG替代物已期降低anti-PEG抗体对重复给药带来的潜在风险；

3)通过对脂类组分的改造来提高胞内释放效率；

4)实现静脉给药形式下的非肝脏靶向。

一个企业如能在以上几个方面中的任意一个取得革命性的进展都会对RNA平台的应用带来实质性的突破，并一举打破现有专利壁垒。嘉晨西海在以上四个方面都有耕耘并取得了不错的进展。

尤其值得一提的是我们开发的“Ready-to-Use（RTU）”Liposome，实现了4°C液体状态下18个月以上的长期稳定性，这个对于提高常规传染病疫苗的可及性、降低疫苗成本来说非常重要。

除了稳定性方面的优势外，在肌注给药方式下，RTULiposome在递送效率、副反应控制方面完全不逊于常规LNP。基于此，RTULiposome已成为嘉晨西海开发传染病疫苗的首选递送载体，这种全新递送载体的临床概念验证正在进行中。

Q：除了自复制RNA，嘉晨西海还有哪些研发方向呢？

A：嘉晨西海致力于RNA创新药和疫苗的开发，我们的RNA平台包括自复制RNA、传统非复制mRNA、以及环状RNA。我们基于前两种RNA形式的抗癌药物或传染病疫苗已在中美两国处于临床试验阶段。

另外，我们还有两款基于非复制mRNA的呼吸道病毒疫苗正在临床前快速推进中，预计在不久的将来会推进到临床阶段。至于环状RNA，嘉晨西海目前已经完成了模板的构建和前临床概念验证。

工欲善其事必先利其器，针对这种崭新的RNA形式，我们目前正处于工艺开发、优化阶段。未来，我们将根据环状RNA的特点展开针对特定疾病项目的正式开发。

Q：嘉晨西海成长迅速，虽在目前“资本寒冬”背景下，但还是倍备受资本青睐，于近期顺利完成了融资。请问未来有哪些值得大家期待的管线布局和规划呢?

A：新、老投资方陪伴着嘉晨西海在过去几年里的成长，这里我对他们的支持与信任表示感谢。

关于管线布局，除了目前已经在临床试验阶段的四个项目以外，嘉晨西海还有两个呼吸道病毒疫苗、一个潜伏病毒（latentvirus）疫苗、一个酶代偿疗法预计将较快进入到临床试验阶段，在肿瘤免疫方面我们也有早研管线进展顺利。

另外，我们也在布局呼吸道病毒多价联合疫苗。嘉晨西海面向中国及国际市场，致力于创新。我期待嘉晨西海团队砥砺前行，能够在不久的将来满足多个目前尚未满足的临床需求，为病人实现临床获益，同时也为我们的新老投资人带来丰厚的投资回报。

责任编辑：三七

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