专业技术干货:1分钟!带您了解“软胶囊”的爱恨情仇

导读:带您了解“软胶囊”的爱恨情仇!

软胶囊剂是一种较为常见的药物剂型,形状丰富、颜色艳丽,应用范围广泛,适用性大。本文将简单地从优势特点、辅料选择、工艺控制及注意事项几个方面带大家了解软胶囊这一药物剂型。


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一、软胶囊的剂型特点

《中国药典》通则中对软胶囊的定义为:指将一定量的液体原料药物直接密封,或将固体原料药物溶解或分散在适宜的辅料中制备成溶液、混悬液、乳状液或半固体,密封于软质囊材中的胶囊剂。可用滴制法或压制法制备。软质囊材一般由胶囊用明胶、甘油或其他适宜的药用辅料单独或混合制成。
从制备工艺上来说,软胶囊可将液体药物直接包封,也可以把固体药物溶解或分散在适宜的稀释剂中制备成溶液、混悬液或乳液等再包封。稀释剂可以是亲水性的(如聚乙二醇)、亲油性的(如大豆油),也可以是油性和水性成分的组合物。对于一些需要在肠道显效的药物,还能进一步包衣制成肠溶软胶囊。

二、软胶囊的处方组成

2.1 常用囊壳组成
传统的胶囊壳主要由明胶、增塑剂、水组成,还可以添加适宜的着色剂和/或遮光剂,使软胶囊更具有辨识度,也能提高光敏药物的稳定性;根据产品需求,也会适当添加矫味剂、防腐剂等。
(1)明胶明胶是胶原温和断裂的产物,是天然多肽的聚合物。从制备方法上,明胶分为A型明胶(酸水解)和B型明胶(碱水解);从原材料来说,药用明胶主要是骨胶和皮胶,或二者混合物。明胶遇热呈溶液状态,冷却后又恢复凝冻状态,这是明胶的重要特性,凝冻强度150~200Bloom g的明胶适宜用来制备软胶囊。
(2)增塑剂增塑剂是软胶囊的关键辅料,它使软胶囊壳具有一定的弹性和柔韧性,改善软胶囊外观,令囊壳保持一定水分,最大限度地减小胶囊破裂风险。
甘油是广泛应用的增塑剂,通常来说,明胶与甘油用量之比是100:25~100:60(很软~很硬),常用的比例在100:40~100:60。
一般可用多元醇替代甘油作增塑剂,以达到提高产品稳定性的目的。
(3)防腐剂以前老工艺习惯于添加防腐剂,如尼泊金乙酯,目的主要是抑制胶液的微生物增长,延长胶液储存时间、保证产品的微生物限度。但现在车间洁净程度、操作规范性高,基本淘汰了防腐剂。

2.2 常用填充物辅料

(1)稀释剂稀释剂也是分散基质、溶剂,分为油性基质和水性基质。油性常用的有大豆油、花生油、芝麻油、中链甘油三酸酯(MCT)等,水性基质以PEG400较为常见。
(2)助溶剂为了提高固体药物的溶解性,可适当添加助溶剂。常见的有甘油、丙二醇、枸橼酸三乙酯等,聚维酮也有一定的助溶效果。
(3)润湿剂和助悬剂直接将固态API与稀释剂混合,有时无法达到良好的混悬效果,会添加润湿剂以改变API与溶液界面张力,促进API分散、溶解。
润湿剂一般是表面活性剂,适宜的有两性离子表面活性剂卵磷脂,非离子表面活性剂可选用HLB值大于10的聚山梨酯(亲水性)、HLB值小于10的司盘(亲油性)等。
助悬剂一般选用能增加稀释剂粘稠度的辅料,如高分子量PEG、聚维酮、白蜂蜡、乙基纤维素100cps等,筛选助悬剂时需要保证填充液在尽可能长的时间内不沉降、粒度不变。润湿剂与助悬剂联合使用能显著提升混悬效果,还能提高填充物的稳定性。
(4)抗氧剂
PEG易生成低分子醛,前文提到醛类物质会促进明胶交联致囊壳崩解延迟,故填充物基质为PEG时通常会添加抗氧剂来抑制PEG生成醛,在一定程度上能降低软胶囊崩解延迟的风险。油类的不饱和脂肪酸也极易氧化,影响囊壳崩解,也可添加适宜的抗氧剂。对氧敏感的药物,可加入适宜的抗氧剂,以提高在料液存储、生产及产品贮藏期的稳定性,保证产品质量。
常见的脂溶性抗氧剂有二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、棓丙酯,水溶性抗氧剂有抗坏血酸、焦亚硫酸钠。

三、软胶囊的生产工艺
常用滴制法(见图1)和压制法(见图2)来制备软胶囊。
滴制法是软质囊材(一般称为胶液)与药液分别在双层滴头的内层与外层以不同速度滴出,使定量的胶液包裹住定量的药液,滴入冷却液中成球形、冷却凝固即得。而压制法是先将胶液制成厚度均一的胶皮,再将药物经喷体注入两层胶皮间压制而成。本文主要介绍压制法软胶囊的处方工艺。


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图1 软胶囊滴制法生产过程示意图


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图2软胶囊压制法生产过程示意图


3.1 填充物的制备

填充物大体上分为三类:油性、水性、混悬液。非混悬溶液将API及辅料溶解于稀释剂中即可,工艺步骤简单。混悬液制备需要把API与液态辅料及其他固体辅料共同湿粉碎,粉碎时可以充入氮气,胶体磨、球磨机都是良好的粉碎设备。

3.2溶胶

制备胶液的过程一般称为溶胶,胶液温度、罐内真空度都会影响溶胶效率和效果,也会影响到胶液质量和黏度。
通常情况下,将明胶、增塑剂、水共同投入化胶罐中,明胶吸水膨胀后加热溶化,化胶过程中产生的气泡通过真空减压排出,得到透明无气泡的胶液即可;如果处方中有色淀,一般先将色淀与部分增塑剂、水研磨均匀,常用胶体磨或球磨机,再将色淀溶液加入胶液中混匀;防腐剂一般在出料前10~20分钟添加。

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图3 吸水膨胀的明胶


胶液温度通常控制在60~70℃最佳,温度低于55℃明胶溶化较慢,但在胶液温度达到72℃以上时,水解程度加大、胶液质量直线下降。
溶胶过程应随时关注胶液温度、黏度、颜色、水分等,脱气应彻底,胶液中无气泡,否则会影响压丸


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图4溶胶过程中的胶液


3.3 制丸
软胶囊机自动化程度高、成品率高、装量精度高,受人为影响的风险较小。
(1)胶盒温度
生产时,胶盒温度一般在50~60℃,不宜超过60℃,保证胶液呈易流动的液态即可,应随时观察胶盒中的情况,避免胶液出现气泡、流空等异常现象。


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图5 在胶盒中保温的胶液


(2)胶皮冷却温度
胶液涂布到滚轮上经冷却得到厚薄均一的胶皮,滚轮的温度可以在5~20℃,一般在10~15℃左右为宜,当然,还要考虑到所用明胶的凝冻强度。
(3)胶皮润滑
传统润滑剂多使用液体石蜡,需用有机试剂如乙醇清洗掉胶丸表面残留的液体石蜡,此时需要关注残留溶剂;现多使用挥发性油(如MCT)作为润滑剂,用吸油布擦拭胶丸表面油脂,减少乙醇清洗对软胶囊的损伤。目前有些设备可以达到微油甚至无油润滑。
(4)胶皮厚度
胶皮厚度一般在0.7~1.0mm,在0.8~0.9mm之间较为合适,可用厚度尺测量。当处方中水比例增加,胶皮干燥后的厚度相对减小。左右两侧胶皮厚度一般不宜相差超过0.05mm,胶皮厚度差异较大会引起胶囊不对称、封合不上等异常。

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图6 使用厚度尺测量胶皮厚度


(5)胶囊封合
转模运送两侧胶皮向中间喷体靠拢,胶皮与喷体、滚模接触,加热的喷体使胶皮轻微溶化、有一定粘性,两侧滚模转动挤压胶皮,填充物经输液管路从喷体两侧小孔注入模腔包着的两层胶皮之间,滚模不断地转动,注入药液的囊腔受压粘合成封闭的软胶囊。喷体温度通常在38~50℃,但应该结合胶皮质量、胶皮冷却温度,以封合情况为指标来设定。

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图7软胶囊制作过程-1

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图8软胶囊制丸过程-2


(6)制丸中控
制丸的中控指标主要包括丸重、填充物重、胶囊壳重、封口厚度,填充物重、胶囊壳重参照药典中软胶囊的重量差异检测即可。封口厚度也称接缝率,接缝率最好不低于40%,接缝率不足可能会发生慢性漏油。

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图9实验人员在观察接缝率

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图10视频显微镜下的胶囊壳接缝


3.4定型、干燥

刚压制的软胶囊进入转笼中,在转动过程中动态风干。定型时间在2~4h左右,此时胶皮的水分大幅度降低,一般可降至25~30%之间,随着胶皮水分的降低,软胶囊壳变得有弹性,原先软趴趴的胶囊逐渐定型,静置也不会再变形。
软胶囊定型后,通常还有洗丸工序。一般使用95%乙醇清洗,但乙醇消耗量大,且车间需要防爆,导致成本增加。前文有提及,目前常使用挥发性油作润滑剂,在转笼中加入吸油布,即可在转动的同时擦去表面油脂。故此处不再详细讨论洗丸工艺。
定型后的软胶囊需进一步干燥,降低囊壳水分。二次干燥可使用转笼,也可以平铺静置在托盘上,中途勤翻料,保证干燥均匀。在一定的温湿度条件下,干燥时间与产品水分、弹性直接相关。研发初期,需研究产品的干燥曲线,关注干燥时间与囊壳水分、崩解之间的关联,确认最佳干燥时间。


四、经验分享
笔者在软胶囊生产的制丸工艺累积了一些个人经验,简单做一些分享。
(1)接缝率
给滚模的加压大小一定程度影响接缝,加压过大则两个滚模接触缝隙小,自然而然挤压更紧、接缝小,制丸时结合喷体温度来综合调节,最佳状态是能连续封合不漏油、丸不粘连。两侧胶皮厚度差异较大,也会影响接缝质量,胶皮太厚的话接缝也不理想,甚至封口破裂。如果混悬液的粒度偏大,颗粒可能会嵌入接缝,影响接缝率。若怎样调节都难以提高接缝率,可以考虑是否为模腔倒角不合适。
(2)胶囊畸形
胶囊形状不对称,多是因为两侧胶皮厚度不一致,最佳状态是两侧胶皮厚度差小于0.05mm;胶皮太薄或者填充物温度太高,也可能导致胶囊畸形。设备方面,如果模腔未对齐、喷体两侧温度不均也会影响丸型。引起胶囊畸形的原因多样,生产过程中要仔细观察思考,排除原因。
(3)胶囊有气泡
首先排除填充物中夹有气泡,再检查供液管路密封性是否完好,如果上述都没有问题,再看是否胶皮润滑不良,最后看喷体摆放位置是否不居中,一般将喷体重新抬起再居中放下就能解决异常。如果是喷体变形导致,就需要更换喷体了。
以上仅为我司结合自身的同品种的项目经验,结合文献研究,针对性的提出相关关键点及对策,并非完整全面,只是抛砖引玉,以供大家在项目研究中作为借鉴和参考,如有不足之处,恳请批评指正!


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责任编辑:白芨


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