01 起始物料的定义

ICH Q7原料药生产的GMP指南中对起始物料的定义：

1、用于生产某种API并成为该API结构的重要结构组成部分的一种原料、中间体或API。2、API起始物料可以是已上市的商品、以合同或商业协议方式购自一家或多家供应商的产品，或是企业自己生产的物质。3、API起始物料通常具有明确的化学性质和结构。

02 注册法规对起始物料的要求

根据化学药品新注册分类申报资料要求（2016年第80号试行）相关规定，注册资料中需提供起始物料的选择依据，对终产品质量有明显影响的关键步骤均应纳入本品的生产工艺中。应根据从源头开始全程控制药品质量的要求，选择合适的起始物料，起始物料的选择应符合ICH Q11及欧盟的相关技术要求。

03 ICH Q11 欧盟及CDE的相关技术要求

1、ICH Q11要求：

ICH在协调美日欧三方对起始物料选择基本原则的基础上基于科学和风险评估于2012年发布ICH Q11指导原则，制定了化学合成原料药起始物料选择的基本原则，并明确说明选择起始物料应考虑下述全部原则，而非仅严格遵循单个原则。①通常，在生产工艺的开始阶段附近发生的物料属性或操作条件的改变对原料药质量的潜在影响较小。风险与完成生产工艺的步数之间的关系是两个因素导致的结果，一个涉及原料药的物理属性，另一个涉及杂质的形成、去向和清除。原料药的物理属性取决于最后的结晶步骤及后续操作（例如，研磨、微粉化），这些都在生产工艺的末期发生。生产工艺早期引入或产生的杂质通常比生产工艺后期生成的杂质有更多的机会由精制操作中被除去（例如，洗涤、已分离中间体的结晶），因此较少可能被带入原料药中。然而，有时候（例如，用固体载体合成多肽或聚核苷酸），风险与完成生产工艺的步骤数之间的关系也非常有限。②监管部门评估对原料药及原料药生产工艺的控制是否进行了充分考虑，包括是否对杂质进行了适当的控制。为开展该项评估，应在申报资料中充分描述原料药的生产工艺，以便监管部门了解杂质在工艺过程中是如何形成的、工艺如何变更会对杂质的形成、去向和去除产生影响、提议的控制策略为什么适合于原料药的生产工艺。这通常将包括对多个化学转化步骤的描述。③申报资料3.2.S.2.2部分的生产工艺描述中通常应该包含对原料药的杂质谱产生影响的生产步骤。④采用汇聚型原料药生产工艺的每个分一支开始于一个或多个起始物料。在ICH Q7中描述的原料药生产质量管理规范（GMP）条款适用于每一个分支，在起始物料第一次使用时开始应用。GMP条件下进行的生产步骤结合适当的控制策略可为原料药的质量提供保证。⑤起始物料应当是一种具备明确化学特性和结构的物质。未分离的中间体通常不被考虑作为合适的起始物料。⑥起始物料作为重要的结构片段并入原料药的结构中。此处所说的“重要结构片段”用于区分起始物料与试剂、溶剂及其他原材料。用来制备盐、酯或其他简单衍生物的常用化学物质应该被视为试剂。合成原料药中起始物料的选择依据，申请人应当就起始物料选择列出的总则确认每一个提议的起始物料的合理性进行论证。可包含以下信息：①分析方法检测起始物料中杂质的能力。②在后续工艺步骤中，杂质及其衍生物的去向和清除。③每个起始物料的拟定质量标准将如何有助于控制策略。作为合理性论证的一部分，申请人应提供一个当前所用的原料药生产的合成路线流程图，其中应清晰地标出所提议的起始物料。起始物料质量标准的变更，以及从起始物料到最终原料药的合成路线的变更，必须满足当地的、批准后方可进行变更的要求。另外，还可能适用涉及起始物料供应商的地区性要求。如果使用市售的化学品作为起始物料，申请人通常不需要对其合理化进行论证。市售化学品通常是指除了拟定用作起始物料外，作为已存在的、有非药用市场进行销售的商品。定制合成制备的化学物质不属于市售化学品。如果将定制合成的化学物质用作起始物料，需要依照起始物料选择原则部分所列出的总则对其合理性进行论证。在一些情况下，原料药生产企业需增加起始物料的精制步骤，以确保市售来源起始物料质量的一致性。在这种情况下，所增加的精制步骤应该作为原料药生产工艺的一部分来进行描述。通常需要提供外购的以及精制后的起始物料的质量标准。

2、欧盟要求：EMA和EDQM既往对化学合成原料药起始物料的主要原则概括如下：①起始物料作为一个重要结构片段被引入到原料药结构中，但其结构通常不应该与原料药很接近，包括相对大小和复杂性（取决于从起始物料到原料药之间的反应步骤数）。②起始物料的特性应得到充分鉴定。③从起始物料到原料药之间应有多个涉及共价键形成或者断裂的合成步骤。只有在特殊情况下，例如原料药的结构非常简单，或者拟用起始物料已获得CEP证书等，才可能会接受仅包含1~2个合成步骤的较短的合成路线。④详尽的原料药工艺描述应涵盖所有对安全性（杂质）和/或有效性产生关键影响的合成步骤，例如遗传毒性物质使用或生成的步骤，影响原料药整体立体化学的步骤，或者生物催化转化步骤。

3、CDE要求：2005年CDE发布的《化学药物原料制备和结构确证研究指导原则》中规定起始物料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供应商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。对由起始物料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性的起始物料，应制定作为杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时应对该起始物料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解。2015年CDE培训中提到起始物料选择的基本原则为：①应是原料药的重要结构组成片段，反应试剂与溶剂不属于起始物料。②原料药生产厂应对起始物料的杂质（包括残留溶剂与重金属等毒性杂质）全面而准确的了解，在此基础上采用适当的分析方法进行控制，并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制定合理的限度要求。③起始物料应有稳定的、能满足原料药大规模生产的商业化来源。④起始物料供应商应有完善的生产与质量控制体系，并与原料药生产厂家有良好的沟通与协作关系，保证能始终按照统一的要求生产符合要求的起始物料。

04 编者分享

ICH是协调美日欧三方对起始物料选择基本原则的基础上，基于科学和风险评，给出的指导原则。CFDA的政策法规也是基于此制定的。推荐在工作中，应以ICH Q11和ICH Q11问与答为指导依据。

责任编辑：白芨

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