5月14日，恒瑞医药自主研发SGLT2抑制剂恒格列净正式上市，这是中国首个自主研发的SGLT21类新药，十年磨一剑，可谓是千淘万漉虽辛苦，吹尽狂沙始到金。

在感叹不易的同时也将SGLT2抑制剂再次展现在大众眼前，让我们不禁思考这个不断带来“重磅炸弹”的神奇靶点究竟有怎样的魅力？

SGLT2抑制剂——21世纪的他汀

1835年，法国化学家C.Petersen从苹果树的根皮中分离出根皮苷（Phlorizin，最初用于疟疾治疗）。后来，研究证实注射根皮苷可降低糖尿病动物的血糖浓度。

但直到1996年，京都大学和TanubaSeiygyu公司的研究人员才开发出第一个化学合成的SGLT2抑制剂。

2012年，欧洲EMA批准了首个SGLT2抑制剂达格列净（dapagliflozin）上市。

后来的研究又证明，SGLT2抑制剂不仅仅是一种降糖药物，它还在2型糖尿病、伴或不伴2型糖尿病的心衰，以及糖尿病肾病的治疗中有效。心脏病学泰斗EugeneBraunwald曾在其发表的述评文章中将SGLT2抑制剂称作“21世纪的他汀”。

Figure1 SGLT2抑制剂作用机制

（图片来源：参考资料2）

SGLT2中文名为钠-葡萄糖协同转运蛋白2，该蛋白分布在肾小管，发挥着将原尿中的葡萄糖重吸收回血液的作用。当抑制了SGLT2后，肾小管对葡萄糖的重吸收就会受到抑制，尿糖增多，从而起到降血糖的作用。

值得注意的是，SGLT2抑制剂是很安全的，因为他们的降糖效果不依赖于胰岛素，并且空腹会增加肝脏内源性葡萄糖的代偿性生成。

除降糖作用以外，SGLT2抑制剂还有这些作用：

1.心血管保护作用

多项研究表明，SGLT2抑制剂有心脏保护作用，可用于心力衰竭的治疗，不但可以改善患者的预后，还可以降低住院率和死亡率，且对于伴有或不伴有糖尿病的心力衰竭均有一定效果。另外其还具有改善动脉粥样硬化、心肌能量代谢以及抗纤维化等作用。

2.降压作用

临床数据显示SGLT2抑制剂可不同程度地降低收缩压，且其降低呈明显的剂量依赖性。如在卡格列净临床试验中，对比于安慰剂组，其在100mg剂量下，收缩压降幅介于2.6-5.7mmHg之间，而在300mg剂量下，收缩压降幅更是达到了3.5-7.9mmHg之间。

其作用机制一方面是通过尿钠排泄降低血压，另一方面则是通过降低炎症反应和氧化应激，改善血管细胞功能及减少动脉硬化起到降压作用，令人惊喜的是，SGLT2抑制剂在发挥降压作用的同时，不会导致低钠血症。

3.体重减轻

SGLT2抑制剂通过尿糖作用使得能量减少，同时诱导白色脂肪组织褐变，由于人类内主要存在两种脂肪，即白色脂肪和褐色脂肪，前者储存能量，后者产热耗能，故增加褐色脂肪数量，可增加能量消耗，改善代谢，达到减轻体重的作用。

4.尿酸减少

SGLT2抑制剂可以导致尿酸排泄增多，使体内尿酸减少。但与经典的降尿酸药物相比，其作用还是相对较弱，故更有希望应用于无症状性高尿酸血症或糖尿病合并高尿酸血症的患者。

5.肝脏保护作用

SGLT2抑制剂通过改变葡萄糖-脂肪酸循环，增加骨骼肌、脂肪组织及肝脏中的脂肪酸利用和氧化，从而降低肝脏的脂肪酸积累，从而起到保护肝脏的作用。临床数据显示，SGLT2抑制剂在一定程度上可防治非酒精性脂肪性肝病。

Figure2 SGLT2抑制剂药理作用

（图片来源：参考资料2）

群雄并起，多款SGLT2抑制剂相继获批

目前，在美国和欧洲，有五种SGLT2抑制剂广泛应用于糖尿病治疗，分别是：恩格列净、卡格列净、达格列净、埃格列净、索格列净。

数据来源：药智数据

达格列净（Dapagliflozin）是全球第一个获批上市用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂，最早于2012年获欧洲EMA首次批准，除了降糖，达格列净还可“跨界”发力，由于其可显著减少心衰患者发病率，故对于糖尿患者和非糖尿患者的心衰和蛋白尿都有一定的防治作用。据阿斯利康财报，达格列净2021年全球销售额达30亿美元。

卡格列净（Canagliflozin）是第一个被FDA批准上市的SGLT2抑制剂，于2013年被,批准，用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。

恩格列净（Empagliflozin）是目前最畅销的SGLT2抑制剂，2021年全球销售额达61.4亿美元。恩格列净也是首个在诸多国家的说明书中包含降低心血管死亡风险数据的2型糖尿病药物。在中国，恩格列净片用于治疗射血分数保留的心力衰竭成人患者适应症以被CDE纳入优先审评名单，获批指日可待。

蓄势待发，首款国产自研SGLT2抑制剂已获批

国内关于SGLT2抑制剂的研发也是势如破竹。

由恒瑞医药自主研发的1类新药「脯氨酸恒格列净片」在去年年底获NMPA批准，用于改善成人2型糖尿病的血糖控制。5月14日，该药已在国内正式商业上市。

除恒瑞医药已经上市的恒格列净，还有处于Ⅲ期临床的四环医药的加格列净和东阳光的荣格列净。其中加格列净已申报上市，荣格列净也预计于2022年完成Ⅲ期临床并提交上市申请。此外还有处于Ⅱ期临床的天津药物研究所泰格列净，以及多个处于Ⅰ期临床的SGLT2抑制剂，如：复星医药的万格列净，上海艾力斯的艾格列净等。

数据来源：药智中国临床试验数据库

结语

由于现有的SGLT2抑制剂不仅可降低血糖，同时具有减少心力衰竭、保护肾脏、减轻体重等优点，使得其在糖尿病治疗中占据越来越重的地位及市场份额，前景非常可观。

但正是由于SGLT2抑制剂卓越的治疗表现，使其研究热度居高不下，导致目前上市的类似药物越来越多，开发空间小，突破专利难度大等不利因素也接踵而至。针对此类问题，在临床前研究的过程中，可以充分利用计算机辅助药物设计加快化合物的设计与筛选，采用分子对接、虚拟筛选等办法找出更多更好的先导化合物，为SGLT2抑制剂的新药研发助力。

参考资料：

1.心脏病学泰斗点评：SGLT2抑制剂——21世纪的他汀

2.XieLingli,XiaWenfang.CharacteristicsandmolecularmechanismsthroughwhichSGLT2inhibitorsimprovemetabolicdiseases:Amechanismreview,(2022),https://doi.org/10.1016/j.lfs.2022.120543

3.朱超,邵华,詹莹,厉伟兰,柳亚敏.钠-葡萄糖2型共转运蛋白抑制剂的降糖外作用[C]//.2014年中国药学大会暨第十四届中国药师周论文集.2014:3185-3188.

4.郭家钰,巫振坤,贺岩,吴成军,孙铁民.选择性SGLT2抑制剂的研究进展[J].中南药学,2021,19(09):1766-1776.

责任编辑：琉璃

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