新药研发,如何把握好CMC关卡?

导读:创新药CMC极具不确定性。

新药研发是一个漫长、复杂而多元的过程。


从靶标模型研究、先导化合物的发现和优化、药物临床前及临床研究、药品注册申报到最终产品上市,每一关都如履薄冰。


药品的化学、制造和控制(ChemicalManufacturingandControl,CMC),是产品成功开发并注册上市的关键要素之一。


与仿制药相对明确的CMC研究不一样,创新药研发具有较大的不确定性,特别是对于新疗法、罕见适应症、同类首创等引领性的创新药,少有可参考的对象,部分指导原则还在制订中。


但对于大多数新药研发公司而言,CMC研究是一个必经的过程;尤其是要在早期对新药项目进行必要的评估,对药物展开合适的合成工艺路线探索、合适的制剂工艺开发、以及合理的专利布局,从而有效管理和利用药品的生命周期并使得商业价值最大化。


无缝衔接源头创新到CMC,再到临床转化,成为加速新药研发的关键一环。


CMC研究与新药研发规律


新药研发需要经历靶点发现、临床前研究、临床研究、申报上市等多个阶段。


在各个阶段,都需要不断的回答:这个项目是否值得继续开发?


随着研究阶段的深入,目标化合物有可能随时被放弃。


在挑战重重的尴尬境地,CMC怎么样契合新药研发规律?不同研究阶段CMC研究的重点到底几何?


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图1新药研发的历程及进入各个阶段小分子化合物数量占比(%)

(资料来源:Roche,清华大学医学院)


数据显示,新药研发从药物靶点发现到靶点确认的阶段比例为36%,进入先导化合物筛选阶段的比例为22%,进入DrugCandidates(pcc)阶段的概率为14%,进入临床I期的比例为8%,进入II期临床的概率为4.5%,进入III期临床的概率为2%,进入到上市注册环节的概率为1.2%。


药物早期研发阶段,也是淘汰率最高的阶段,图1可以看出这个阶段的淘汰率在90%以上。


在进行I期临床研究时患者较少、周期较短,因此CMC的研究主要保证药物质量的可控性。在稳定性研究中只要能保证I期临床研究的质量稳定即可。同时,由于在临床初期对临床试验的检测非常严格,因此药物的安全性也有了保障。


全面开发阶段一般包括Ⅱ期和Ⅲ期临床研究,这个阶段通过对化合物的毒性和疗效的全面研究,对拟开发化合物的开发价值有了充分的认识。


在此阶段的研究中,对于CMC来说需要对药物的剂型、处方、规格进行适宜的变更,以达到降低毒性、提高疗效的目的,这在新药研发中是非常重要的方面。如果剂型选择不当会导致药物开发的失败,剂型选择应根据药理毒理和临床等方面的研究结果,并且需要结合化合物的性质综合考虑确定,同时,选择合理规格也必须根据相关的药理毒理和临床的研究结果。需要注意的是,如果处方、工艺或所用的原辅料发生了变化应进行相关的桥接试验。质量研究和稳定性研究按照药物和剂型的特点综合考虑。


上市审批阶段,通过前面渐进式的CMC研究,对药物的价值有了充分的认识,经过利弊权衡做出上市的决定,则需要对照药品上市各项指导原则、法规和技术细节,完善前期的研究资料,以供上市审批用。


上市后阶段,鉴于种种原因,药品的处方、工艺,原辅料的来源、规格等方面会发生相应的变更,具体要求可参照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》。


表1各阶段CMC研究的重点

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CMC研究的常见风险和对策研究


CMC的研究是一个系统工程,涉及到原料、制剂、辅料包材、质量控制等各个环节。


CMC申报中常见的风险有:


原料:杂质未定义明确,包括工艺杂质、制剂杂质、容器中浸出杂质或残留溶剂等;对原料药的了解不够充分;遗传毒性研究不充分;缺乏药物与安全相关的临床与临床前关联评价;方法及放行标准不适用等。


制剂:处方组成中辅料的了解程度不够;方法及放行标准不适用;没有足够的稳定性数据支持临床周期;设备适用性问题;包材相容性问题等。


辅料包材:对辅料包材缺乏说明;与药物的相容性问题;标准问题(USP/NF;FDA非活性成分数据库),用CP标准可能会存在问题;供应商信息(Ⅲ期以后,供应商改变后标准有没有变);创新辅料的问题;动物性辅料来源问题(如疯牛病风险)。


质量研究和稳定性:杂质合理的限度;代谢产物等质量控制结果是否与临床结果结合;稳定性研究是否考虑到上市国家和地区的气候;储藏条件和包装是否考虑到主要目标市场的气候条件等。


因为CMC研究涉及的知识面很广,在对策上难以有一个面面俱到的万全之策,以下的思路供研究过程应对考虑:


原料:充分研究化合物的性质,一方面全面了解化合物的性质可以为选择剂型、处方、合成工艺等提供重要的依据;另一方面明确了化合物的结构,可以保证化合物的稳定,减少杂质的引入和明晰遗传毒性等问题。此外,确定起始原料和所用的试剂或有机溶剂的来源、规格,对起始原料需要制订内控标准;根据可能产生的副产物优化反应条件降低杂质的产生,确定中间体的控制标准。


制剂:由于药物的处方和规格相对明确,因此,需要对制剂的工艺进行详细的研究,提前找出在放大工艺过程中所产生的差异,确定关键工艺过程的参数,每一个步骤充分为以后的商业化生产做准备。


辅料包材:制定临床试验用药物生产所用原辅料及包装材料购入、贮存、发放、使用的管理规程,以及在充分考虑安全性的因素的前提下建立相关的供应商规程。


质量控制:在全面开发阶段,可尽可能的参考仿制药CMC质量研究的流程和规范。对于药物中的杂质需要进行定性和定量,并根据相关的研究结果确定其限度。对有关物质检查、含量测定等需要进行详细的方法学研究,以考察方法的可行性。同时要根据药物的特性、处方和工艺的情况制定药物的质量控制标准。


结语


毋庸讳言,原创新药在CMC开发确实存在诸多无法把握的风险,这点从发达国家原创新药发展的历史可以得到非常充分的证明。


同时,对于创新药CMC研究而言,它并非一个简单的线性模型,而是一个具备聚集性和开放性的生态系统。


在变化的时代,相信CMC研究在各个阶段,发准力、发对力、发好力,一定会事半功倍,为挣扎中的新药研发提供巨大推动力。


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责任编辑|三七


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