√汉曲优®在中国及欧盟获批的适应症皆与原研品种一致。

√汉曲优®可以依据通用名曲妥珠单抗自动进入国家医保目录。

√徐汇基地正式成为国内首个获得欧盟GMP认证用于生产自主研发抗体生物药的GMP工厂。

8月14日，复宏汉霖宣布，公司自主开发和生产的注射用曲妥珠单抗汉曲优®（研发代号HLX02，欧盟商品名：Zercepac®）正式获国家药品监督管理局批准上市。而在今年7月，HLX02已正式获得欧盟委员会（EC）批准于欧盟上市，作为首个国产曲妥珠单抗和“中国籍”单抗生物类似药成功登陆欧洲市场。据悉，汉曲优®在中国及欧盟获批的适应症皆与原研品种一致，即HER2阳性早期乳腺癌、HER2阳性转移性乳腺癌、HER2阳性转移性胃癌，并将以与原研一致的通用名自动进入国家医保目录。

国内开发曲妥珠单抗生物类似药的企业有10余家，是什么因素让复宏汉霖赢得先机，在国内拔得头筹的同时，进而成功进军国际市场？

进军欧盟的首个中国籍单抗生物类似药

近年来，中国化药制药企业迈进国际市场的产品越来越多。截至2019年底，我国制药企业获得美国ANDA文号300余个，其中约100个已实现商业化；通过欧盟GMP认证的制剂基地在300个以上；对拉美、中东、非洲等新兴市场的拓展也十分迅速。值得注意的是，出口产品中复杂制剂和高端制剂开始崭露头角。2019年，第一个完全由中国药企自主研发的抗癌新药泽布替尼被美国FDA批准上市，另有多个复杂制剂产品首仿在美国获批，这说明我国制药企业的研发和国际化实力已有所增强。

但在生物药领域，由于其本身的技术门槛很高，能够获得欧美主流市场认可的药企中，尚未有自主研发生产抗体生物药的中国企业在列。而欧盟作为世界上最早制定生物类似药指导原则的地区，各类制度相对完善，因此也是全球生物类似药最主要的竞技场，HLX02是如何一步步获得这个竞技场的入围资格的？

这要追溯到2010年产品研发之初。当时中国关于生物类似药研发与评价的指导原则尚未出台，缺乏参考标准是其面临的第一个问题。复宏汉霖决定将目光放长远一些，直接对标欧盟标准。后来事实证明这是一个前瞻性的决定，2015年中国《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》发布，规定生物类似药候选药物的氨基酸序列原则上应与参照药相同。随后中国加入ICH，药审体系逐步与国际接轨，这对很多企业来说可能会面临一些挑战，甚至会遭到淘汰，但对于一直坚持国际最高标准的复宏汉霖来说反而是利好。

再聚焦到药品质量上，既包括产品本身的质量（如生物类似药和原研药的高度相似性），也包括GMP生产体系的质量，二者缺一不可。

2017年，HLX02的头对头国际多中心Ⅲ期临床试验全面开展，作为首个在海外开展临床Ⅲ期试验的国产生物类似药，该试验同时遵循ICH、EMA和NMPA的相关规范和法规，先后于中国、乌克兰、波兰和菲律宾的共89个研究中心入组受试者649例，试验规模庞大。从1:1分组研究结果来看，主要疗效终点24周的最佳客观缓解率（ORR24）分别为71.0%（HLX02）和71.4%（欧洲市售原研曲妥珠单抗），两组差异无统计学意义，且ORR组间差异也在预设等效范围内。安全性（包括心脏疾病相关的不良事件发生率）也相似（P>0.05），没有临床意义上的差异。

而要跨过全球主流市场对GMP生产体系质量的门槛则更难一些，完整的、能达到国际标准的生物药生产质量体系的建立需要至少7到10年的时间，这是跨国药企垄断全球生物药市场的关键，也是国内企业需要补齐的短板。2020年4月，复宏汉霖顺利通过HLX02曲妥珠单抗原液（DS）和制剂（DP）线的欧盟GMP现场核查，正式获得欧盟两项GMP证书，拿到登陆国际市场的“通行证”。

复宏汉霖联合创始人、首席执行官刘世高博士介绍说：“公司从2012年开始早期临床GMP生产，当时相关SOP（标准作业程序）只有400多个，经过不断完善和强化，到2019年底欧盟核查官针对HLX02展开GMP现场核查时，SOP已经超过2000个。在‘持续改进’这一质量文化的熏陶下，7年来，我们的GMP体系可谓脱胎换骨。”

此次获得欧盟GMP认证，复宏汉霖徐汇基地正式成为国内首个获得欧盟GMP认证用于生产自主研发抗体生物药的GMP工厂，HLX02也成为国内首个获得欧盟GMP认证的“中国籍”单抗生物类似药，意味着国产单抗生物药在海外上市的GMP壁垒已被打破，对中国生物制药行业走向国际意义重大。

未来的市场，是蓝海还是红海？

我国每年新发乳腺癌患者约30万例，其中HER2阳性占20%～30%。这类患者往往病情进展迅速、肿瘤恶性程度高，也更易发生复发和转移，抗HER2治疗是她们需要的常规治疗。无论是《NCCN乳腺癌临床实践指南》还是《中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南》，都将应用曲妥珠单抗作为抗HER2治疗的金标准。

原研曲妥珠单抗于2002年在我国获批上市，价格约25,000元/支，一个治疗周期平均需用14支药，花费约35万元，这让绝大部分家庭都难以承受。即使符合“买6赠8”的慈善赠药条件，自费6支药也造成很多家庭发生“灾难性卫生支出”。因此在2017年以前，曲妥珠单抗的临床使用率不足20%，即80%的患者得不到所需的治疗。2017年曲妥珠单抗通过谈判降价被纳入国家医保目录，但是慈善赠药条件也随之收紧。

据哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授介绍，虽然曲妥珠单抗已被纳入医保，但是因为药品供需不平衡、各地医保水平不均等原因，还有很多患者未能得到治疗机会。因此临床上仍然亟需高质量的曲妥珠单抗生物类似药，一方面提升药物可及性，保障药物更加稳定的供应，使更多患者得到规范治疗；另一方面也能够节约医保资金。

根据IQVIAMIDASTM数据估计，2019年原研曲妥珠单抗及其生物类似药于欧盟及挪威、冰岛和列支敦士登的销售额达到了13.7亿美金，可见曲妥珠单抗在欧盟市场的需求和支付能力也比较好。

虽然汉曲优®的市场需求非常乐观，但HER2作为热门开发靶点，未来的市场竞争想必非常激烈。目前国内已有10余家开发曲妥珠单抗生物类似药的企业，其中多个品种已进入临床Ⅲ期。

作为首个曲妥珠单抗生物类似药，汉曲优®有何优势？

在临床应用方面，药品审评中心日前发布了“关于公开征求《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知”，肯定了生物类似药申请的全部证据如果可以直接支持其与参照药在一种适应症中的临床相似性，那么就能通过数据和信息来科学地证明其他未经直接研究的适应症。汉曲优®正是据此外推了HER2阳性早期乳腺癌和HER2阳性转移性胃癌这两个适应症，即获批了原研品种的全部适应症，进而可以布局到相应的临床应用范围。相较而言，以创新药路径开发申报的抗HER2单抗则需针对每个适应症开展临床试验，才能获批相应的适应症，无法外推。

在市场准入方面，汉曲优®可以依据通用名曲妥珠单抗自动进入国家医保目录，站在原研“肩膀上”的生物类似药能够在市场中获得一些先天优势。

据悉，汉利康上市后的商业化推广是由复星集团旗下的江苏复星负责。而此次汉曲优®上市，将首次通过复宏汉霖自主团队进行商业化，公司已提早布局，着力提升自主商业化能力。2019年3月，张文杰先生加入复宏汉霖，负责公司整体商业规划和产品市场策略的制定。据复宏汉霖年报显示，2020年公司计划搭建超过500名专业人士组成的高效团队，旨在覆盖全国6大销售区域内260余个1线到3线城市的2700多家甲/乙等医院。“我们的团队规模每天都在增长，并且我们高度关注团队的专业水平和市场动态，以保持竞争力。”张文杰说。商业化团队接下来要做的主要是与各地医保沟通落地，以及完成各地医院和DTP药房的铺货。

与小分子化学药不同，生物药分子量大、结构与理化性质复杂，对环境敏感度高，因此生物类似药较化学仿制药开发难度更高、生产工艺更复杂、研发周期更长、研发成本也更高。“基于技术门槛的限制，国内会有一个相对良性的市场环境。”张文杰介绍说。

除了中国市场以外，从2017年起，复宏汉霖就HLX02陆续与雅各臣药业、Accord、Cipla、Mabxience等企业合作，前瞻性地开展国际商业化布局，积极开拓海外市场。产品对外授权目前已覆盖欧洲、中东、北非、亚太、拉丁美洲、南美洲等全球近100个国家和地区。随着HLX02在欧洲获批，其商业化将由Accord负责，可在全部欧盟成员国以及欧洲经济区国家挪威、冰岛和列支敦士登上市销售。

责任编辑：三七

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