瑞德西韦多项临床研究结果公布,中美结果缘何引争议?

导读:日前,“人民的希望”瑞德西韦多项临床试验结果公布。

“人民的希望”瑞德西韦多项临床试验结果公布:


  • 吉利德瑞德西韦治疗COVID-19重症住院患者的III期SIMPLE研究结果,结果显示接受5天瑞德西韦治疗的患者与接受10天瑞德西韦治疗的患者临床效果相似;

  • 美国NIAID发起的瑞德西韦10天给药方案,取得阳性结果,临床恢复时间缩短31%;

  • 柳叶刀发表瑞德西韦中国临床试验结果,没有显示临床获益。


一时间3项研究结果紧锣密鼓公布,中美结论存在的巨大反差,让不少和笔者一样持续关注研究动态的伙伴一时懵圈,困惑不已。


SIMPLE临床试验数据公布,缺乏对照组引争议


4月29日,吉利德官网公布对重症冠状病毒患者进行第三阶段抗病毒RENDIDVIR研究的结果。研究表明,与接受5天疗程治疗的患者相比,接受10天瑞德西韦治疗的患者显示出了相似的临床改善,(第14天的OddsRatio:0.75[95%CI0.51–1.12]),两组给药方案均未发现新的安全信号;并且,越早接受瑞德西韦治疗的患者临床改善情况越好(发病10天内和10天后接受治疗的患者第14天出院比例分别为62%和49%),目前,这项研究已经启动扩展研究,将入组人数再增加5600例。吉利德计划在未来几天发布详细结果,并交由同行评审。


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然而,该项临床试验数据进行的随机化试验仅是治疗的持续时间,并没有进行对照组试验,引发热议。许多专家表示,如果没有真正的患者对照组,将很难确定瑞德西韦是否有效。


斯隆·凯特琳纪念堂癌症中心健康政策与结果中心主任彼得·巴赫说:“严格进行一项试验但没有对照组,是一种浪费。”


药智网创始人李天泉表示,吉利德所做的SIMPLE临床试验,目前仅得出5天与10天治疗疗程没有显著性变化,换言之,仅是证明服用瑞德西韦5天与服用10天在时间上产生的效应关系,也就是说5天或者10天达到的效果没有区别而已,缺乏对照,不能够真正证明瑞德西韦在治疗新冠肺炎上是有效或者无效,这是对照实验的核心所在。从已有研究看,最全面的研究是美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)做的相关临床研究。


与此同时,4月29日吉利德发表声明称美国NIAID发起的瑞德西韦10天给药方案(第1天静脉给药200mg初始剂量,剩余9个治疗日中每天100mg)较安慰剂治疗COVID-19的临床研究(NCT04280705)取得阳性结果,瑞德西韦治疗新冠肺炎患者数据积极。该项研究是美国发起的第一项评估COVID-19的临床试验。


吉利德目前尚未公布该研究的具体数据,但美国NIAID发表的报告显示,该研究共入组1063例患者,结果显示,瑞德西韦治疗组与安慰剂相比,临床恢复时间显著缩短31%(11天vs15天,p<0.001),死亡率下降(8%vs11%,p=0.059)但没有统计学意义。


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中国临床试验结果公布,与美国结论相反


与此同时,4月29日,柳叶刀发表了瑞德西韦治疗中国重症COVID-19患者的随机、双盲、安慰剂对照研究结果。显示瑞德西韦对于重症患者无显著疗效。与此前WHO不经意泄露的数据显示结果一致。


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论文显示在2020年2月6日至2020年3月12日之间,237名来自武汉10家医院的重症患者进行临床试验结果显示,瑞德西韦治疗组(n=158)较对照组(n=79)没有显著降低患者病死率(13.9%vs12.8%,HR1.23),但在症状持续时间不超过10天的患者中,观察到瑞德西韦治疗组临床改善时间快于安慰剂组(HR1.52)。安全性方面,瑞德西韦组较对照组不良发应发生率较高(65%vs64%),因药物副作用提前中止治疗发生率更高(11.6%vs5.1%)。


结果分析表明,在这项针对COVID-19重症住院成人患者的研究中,瑞德西韦没有显示出统计学意义上的临床获益。关于较早接受治疗的患者临床获益率还需更多的研究数据来证实。


简言之,研究作者通过预先确定的临床试验主要终点得出结论,瑞德西韦用药与临床症状的改善关系不大。


针对中美临床试验的结论出现一定程度上相反的结果,中日友好医院副院长曹彬教授在接受第一财经记者采访表示,研究终点不同导致中美临床试验结论相反。


曹彬教授指出:“瑞德西韦治疗中国重症COVID-19是一项设计合理的双盲、安慰剂对照、多中心随机试验。项目执行过程非常严格,极少失访。临床试验结果表明,与安慰剂对照组相比,未观察到瑞德西韦可以加快住院患者的病情恢复或降低死亡率。此外,病毒学方面,与安慰剂对照组相比,未观察到瑞德西韦可更快降低上、下呼吸道标本中的病毒载量。"


药智网联合创始人李天泉认为,导致中美结果存在差异有两方面因素,一是曹彬教授指出的在两国所做的临床试验与临床研究终点不同,二是本身中国的临床试验入组患者数不够,仅针对中国瑞德西韦的临床试验结果看,不能从已有数据中看到瑞德西韦关于新冠肺炎治疗有效的趋势性效果,没有看到趋势性效果,即使后期补足试验,很有可能也是无效的。


此外,李天泉指出,从科学的角度看,中国和美国NIAID进行的两项试验应该再开展一次随机、双盲、对照安慰剂试验,以证实试验的结果重现性,由此试验结果才更具说服力。但就目前来看,因中国的试验已经终止,美国NIAID的试验还在进行中,可以初步认定是有效的,但因中国的试验结论,瑞德西韦对新冠有效始终存在一个疑问,必须有更多的试验加以证明。


FDA和日本或将紧急快速批准


据CNN最新消息,FDA正在和吉利德商谈将瑞德西韦提供给临床患者,或将紧急批准临床使用。就在几天前,据日本共同通讯社的报道,日本首相安倍晋三表示日本政府已决定针对瑞德西韦给予一项特别的快速批准,只要吉利德提出申请,届时日本政府将快速批准该药进入市场。同时另一位政府官员也单独表示,该药物最早将于5月份获得批准,用于COVID-19患者治疗由新型冠状病毒引起的呼吸系统疾病。


午间吉利德发表瑞德西韦的最新进展公开信中,指出于美国国家过敏和传染病研究所的试验和SIMPLE研究的数据,瑞德西韦可以缩短患者的恢复时间;当治疗重症患者时,其5日疗程具有与10日疗程相似的有效性。目前包括在等待分配的成品和处于最后生产阶段的制剂在内,瑞德西韦现有的供应量共有150万剂。我们预估这些将可用于14万个10日疗程。同时,吉利德正在建立一个全球性的制药和化学制品生厂商联合网络,以扩大全球产能和产量。


写在最后:4月29日瑞德西韦的3项临床研究同时密集公布,中美结论迥异,一时绕晕了无数蹲守瑞德西韦研究进展的伙伴,有业内人士分析吉利德可能预估到柳叶刀将公布瑞德西韦将公布中国的试验结果,抢先发布积极的试验结果,冲淡负面消息。但是无论怎样,虽然NIH的结果还需要同行评议,但在目前没有找到更好的新冠特效药前,瑞德西韦研究仍旧承载着希望。


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责任编辑:三七

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