本文来源FDA，由GMP办公室公众号翻译

检查员：Justin A, Boyd、Peter E.Baker

美国FDA于2018年7月23日至8月3日检查了你们位于 中国浙江台州临海东海第五大道9号的浙江华海药业川南分厂。

本警告信总结了原料药（API）生产严重违反CGMP的行为。

由于你们的原料药生产、加工、包装或保存的方法、场所或控制不符合CGMP要求，你们的原料药根据FDCA的501(a)(2)(B)以及21U.S.C. 351(a)(2)(B)被认为是掺假药品。

我们详细审核了你们2018年8月26日的回复，并此告知已收悉你公司后续回复。

检查期间，我们的调查人员发现的具体问题包括但不仅限于以下：

你们的质量部门未能确保质量相关的投诉得到调查和解决。

Valsartan API

缬沙坦API

贵公司于2018年6月6日收到客户投诉, 此前在你们工厂生产的缬沙坦原料药的残留溶剂检验中检测到未知峰。未知峰被确定为可能的人类致癌物N-硝基二甲胺 (NDMA)。你们的调查 (DCE-18001) 确定NDMA的存在是由三个与工艺相关的因素造成的, 其中一个因素是(b)(4)溶剂的使用)。你们的调查得出的结论是, NMDA的存在只影响了一个缬沙坦制造工艺 (在你们的调查中称为 (b)(4) 过程)。 

但是, FDA对你们的原料药样品和使用你们的原料药生产的成品进行分析, 确定了使用其他工艺 (即(b)(4) 工艺生产的多个批次中也存在NDMA, 该工艺不使用溶剂(b)(4)。这些数据表明, 你们的调查不充分, 未能解决分发给客户的缬沙坦API中NDMA的控制和存在问题。你们的调查还未能:

包括可能导致NDMA存在的其他因素。例如, 你们的调查缺乏对生产过程中使用的所有原料的全面评估, 包括 (b)(4)。 

评估可能导致原料药面临NDMA交叉污染风险的因素, 包括批混合、溶剂回收和再使用、共线生产和清洁程序。 

评估产品中其他诱变杂质形成的可能性

我们的检查人员还发现贵公司对色谱图中发现的未知峰的调查不足的其他例子。例如, 缬沙坦中间体 (b)(4) 和 (b)(4) 未知杂质的检验不合格（结果：(b)(4)%，标准≤(b)(4)%）。你们的行动计划表示杂质将被确定为调查的一部分;然而, 你们并没有这么做。此外, 没有确定存在该未知杂质的根本原因。你们表示, 你们对该批次进行了重新处理, 并将其放行以进行下一步生产。

你们的回复提到 ndma 很难检测。然而, 如果你们有进一步调查, 也许就可以发现在你们的残留溶剂色谱图中已经预警了 ndma 的存在。例如, 你们告诉我们的检查人员, 你们发现在缬沙坦api 残留溶剂色谱图 (b)(4) 峰后出现疑似ndma的峰。在检验的时候, 你们认为这个未知峰是噪音, 没有进一步调查。此外, 你们使用(b)(4)工艺生产的缬沙坦api 验证批次的残留溶剂色谱图中，在 (b)(4) 峰之后出现至少一个未识别的峰，疑似NDMA。

你们的回复还说, 你们并不是唯一一家在缬沙坦 api 中识别 ndma 的公司。在你们的案例中, fda 对样品的分析发现, 贵公司生产的 valsartan 原料药中的 ndma 含量明显高于其他公司生产的 valsartan 原料药。fda 对你们工厂生产的所有中间体和原料药中可能存在诱变杂质表示严重关切, 这既是因为数据表明原料药中存在由多种工艺制造的杂质, 也是因为在你的调查中的显著不足。

回复此函：

对你们工厂生产的所有原料药和中间体进行风险评估, 以确定可能存在的诱变杂质。

提供最新的调查和启动的CAPA计划, 以解决贵公司生产的所有原料药中ndma 和其他潜在的诱变杂质的存在 

提供一份对你们的整个偏差、OOS、投诉和其他失败调查体系的全面、独立的评估。此外, 提供一份对所有已销售的效期内批次的回顾性审查, 以确定贵公司是否放行了不符合既定标准或适当的生产标准的批次。

提供所有 (b)(4) 和中间体关于ndma、n-硝基二乙胺 (ndea) 和其他潜在诱变杂质的检测结果。   

贵公司于2016年9月13日收到客户投诉, 关于XX API批次XX和xx (b)(4)超出标准 (≤(b)(4)ppm)。(b)(4) 已被列为可能的人类致癌物。你们的 (b)(4) 测试结果显示这两个批次在放行时符合标准，与你们的客户的测试结果相矛盾。你们的投诉调查 (cc-16008) 没有发现明显的实验室错误, 在批生产过程中也没有发现异常。你们的调查未能评估其他 (b)(4) api 批次, 以确定(b)(4)的存在是否为一个不良趋势。例如, 由于生产错误, (b)(4)批次 (b)(4) 和 (b)(4) 为(b)(4)oos；然而, 他们没有在你们的投诉调查中进行讨论。

你们的回复指出, (b)(4) api 批次 (b)(4) 和 (b)(4) 已退货、重新处理并放行至非美国市场的客户。

你们的回复还指出, 在 2017年8月, 你们实施了一种新的 (b)(4) 测试方法, 该方法使用 (b)(4) lc-mms-ms 方法来替代容易出现错误 oos 结果的 (b)(4) lc-ms 方法。你们未能确认最初使用 (b)(4) lc-ms 方法放行的所有 (b)(4) api 批次。

回复此函，请提供：

对所生产的所有效期内 (b)(4) 原料药批次的风险评估。

修订后的投诉处理规程和你们工厂实施的任何进一步控制以确保所有投诉都有充分的文件记录和彻底调查的细节。

退货的接收和再处理程序。

使用更新的 (b)(4) lc-mmsms (b)(4) 测试方法对所有放行至美国市场的(b)(4) api 批次的 (b)(4) 测试结果。

未能评估生产工艺变更对 api 质量产生的潜在影响。

2011年11月, 你们批准了缬沙坦原料药工艺变更 (pcrc-111025), 其中包括(b)(4)溶剂的使用。你们的目的是改进生产工艺, 提高产品产量, 降低生产成本。然而, 当你们实施新工艺时, 你们未能充分评估诱变杂质的潜在形成。具体而言, 你们没有考虑 (b)(4) 降解剂中产生诱变或其他有毒杂质的可能性。根据你们的调查，缬沙坦原料药生产过程中形成可能的人类致癌物 ndma需要(b)(4)。ndma 是在你们工厂生产的缬沙坦原料药中确定的。

在你们批准工艺变更之前，也没能评估是否需要额外的分析方法用以检测和控制缬沙坦 api 中意外的杂质。你们有责任在生产工艺开发和变更过程中使用合适的方法来检测杂质。如果检测到新的或更高的杂质水平, 应该充分评估杂质, 并采取行动确保药物对患者是安全的。

您回复说, 在缬沙坦生产过程中预测 ndma 的形成需要比当前的行业实践有一个额外的维度, 并且你们的工艺开发研究是充分的。我们不同意这种看法。我们提醒你们，行业一般做法可能并不总是符合CGMP的要求, 你们要对你们生产的药品质量负责。

你们的回复没有描述足够的纠正措施来确保贵公司有足够的变更管理程序以：(1) 彻底评估你们的 api 生产工艺, 包括对这些工艺的变更;和 (2) 检测任何不安全的杂质, 包括潜在的诱变杂质。有关 fda 目前对控制潜在诱变杂质的思考, 请参阅https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM347725.pdf

回复此函，请提供：

修订后的详细的变更管理程序，在其中描述你公司将如何评估和控制在你工厂生产的API和中间体中的所有杂质，包括诱变性杂质

详细描述你公司如何建立你公司所生产的产品杂质概况的程序。这些程序应包括有按适当的时间间隔将杂质概况与注册资料相比较，或与历史数据进行比较的要求，从而发现由于原料、设备操作参数或生产工艺修改而导致的API变更

对你公司生产的其它API和中间体的回顾性分析，确定是否这些产品中的预期和非预期杂质有经过充分评估，包括潜在的诱变性杂质

CGMP顾问建议

依据我们在你们工厂发现的违规情况，我们强烈建议你们使用一位有资质的顾问来协助你们公司符合CGMP要求。你们使用顾问并不解除你们公司符合CGMP的义务。你们公司的高级管理层仍负有义务全面解决所有缺陷，确保持续CGMP符合性。

质量体系指南

你公司的质量体系是不充分的。关于建立和遵守CGMP合规质量体系的指南，参见FDA指南Q8（R2）“药物开发”、Q9“质量风险管理”以及Q10“药物质量体系”。

其它API CGMP指南

FDA在决定API生产是否符合CGMP要求时参考的是ICH Q7中所列要求，参见FDA指南文件Q7“原料药优良生产规范指南”。

结论

此函中所引用的违规并不是全部。你们有责任对这些偏差进行调查，确定原因，防止其再次发生，防止其它偏差的发生。

如果你们在考虑要采取的措施可能会导致你们工厂所生产的药品供应中断，FDA要求你立即联系CDER药品短缺负责人员，这样FDA可以与你们一起采用最为高效的方式引导你们的操作符合法规要求。联系药品短缺负责人员还能让你满足你可能必须报告你们药品中止或中断的义务，让FDA尽快考虑是否需要采取何种措施来避免短缺，保护依赖于你们药品的患者健康。

FDA已于2018年9月28日将你公司放入进口禁令清单66-40项下。

在贵公司未能完成所有偏差纠正并且由我们确认你们符合CGMP之前，FDA可能会搁置所有将你公司列为药品生产的新申报和增补申报的批准。

未能纠正这些偏差可能还会导致FDA依据FDCA第801(a)(3)条和21 U.S.C. 381(a)(3)拒绝接受在上述地址生产的产品进入美国。

在收到此函后，请在15个工作日内回复至本办公室。在回复中说明自从检查后，你们做了哪些工作来纠正你们的偏差，防止其再次发生。如果不能在15个工作日内完成纠正措施，说明延迟的原因以及完成计划。

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