前言：在即将过去的2017年第1季度内，辉瑞公司旗下的Xeljanz（Tofacitinib Citrate片）可以说是喜讯频传。首先，EMA下属的CHMP于1月27日针对Xeljanz的上市申请（MAA）给出了积极意见（2013年曾经拒绝过），从而为Xeljanz在欧盟的上市铺平了道路；然后，2月16日辉瑞公司公布的名为ORALStrategy的临床试验结果显示，Xeljanz5mg联合甲氨蝶呤对先前使用甲氨蝶呤但效果欠佳的中至重度类风湿性关节炎患者的治疗效果非劣于Humira（阿达木单抗）联合甲氨蝶呤的效果；最近，中国CFDA批准了Xeljanz的进口申请。

一、类风湿性关节炎的药物治疗现状

（一）中国指南（摘自：中华医学会风湿病学分会.[类风湿关节炎诊断及治疗指南[J].]中华风湿病学杂志,2010,14(4):265-270.）

类风湿性关节炎（以下简称RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病。本病以女性多发，男女患病比例1:3。RA可发生于任何年龄，以30-50岁为发病的高峰。我国大陆地区的RA患病率约为0.2%-0.4%。本病表现为以双手和腕关节等小关节受累为主的对称性、持续性多关节炎。病理表现为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并出现关节的软骨和骨破坏，最终可导致关节畸形和功能丧失。此外，RA患者可有发热及疲乏等全身表现。血清中可出现类风湿因子（RF）及抗环瓜氨酸多肽（CCP）抗体等多种自身抗体。

1. 非甾体抗炎药（NSAIDs）

这类药物主要通过抑制环氧化酸（COX）的活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热及减轻关节肿胀的作用，是目前临床最常用的RA治疗药物（表1）。NSAIDs对缓解患者的关节肿痛、改善全身症状有重要作用。其主要的不良反应包括胃肠道症状、肝和肾功能损害以及可能增加的心血管不良事件。根据现有的循证医学证据和专家共识，使用NSAIDs时应注意以下几点：①选用时注重NSAIDs的种类、剂量和剂型的个体化；②尽可能用最低有效量、短疗程；③一般先选用一种NSAID，应用数日至1周无明显疗效时应加到足量，如仍然无效则换用另一种制剂，避免同时服用2种或2种以上NSAIDs；④对有消化性溃疡病史者，宜用选择性COX-2抑制剂或其他NSAID加质子泵抑制剂；⑤老年人应选用半衰期短或较小剂量的NSAIDs；⑥心血管高危人群应谨慎选用NSAIDs，如果必须使用，建议选用对乙酰氨基酚或萘普生；⑦肾功能不全者应慎用NSAIDs；⑧注意血常规和肝肾功能的定期监测。

此外，NSAIDs的外用制剂（如双氯芬酸二乙胺乳剂、辣椒碱膏、酮洛芬凝胶、吡罗昔康贴剂等）以及植物药膏剂等对关节肿痛有一定作用。

2. 改善病情的抗风湿药（DMARDs）

DMARDs较NSAIDs起效慢，大约需要1-6个月，故又称慢作用抗风湿药（SAARDs），这类药物不具备明显的止痛和抗炎作用，但可延缓或控制病情的进展。常用于治疗RA的DMARDs如下所示。

3. 生物制剂

治疗RA的常用生物制剂如下表所示。

4. 糖皮质激素

糖皮质激素治疗RA的过程中应遵循小剂量、短疗程的原则，且同时应用DMARDs，并补充钙剂与维生素D。糖皮质激素仅适用于以下几种情况：

①伴有血管炎等关节外表现的重症RA；②不能接受NSAIDs的RA患者作为“桥梁”治疗；③其他治疗方法效果不佳的RA患者；④伴局部激素治疗指征（如关节腔内注射）

5. 植物制剂

治疗RA的常用植物制剂如下表所示。

（二）欧洲指南（EULAR治疗建议）

欧洲抗风湿疾病联盟（简称EULAR）最新的2016年版“类风湿性关节炎治疗建议”中提出的首要原则与治疗建议如下表所述。

二、Tofacitinib临床研究进展

FDA批准的Tofactinib适应证为：

用于治疗使用甲氨蝶呤疗效欠佳或对甲氧蝶呤不耐受的中至重度活性类风湿性关节炎成人患者。本品可以单独用药，或与其他非生物药的改善病情的抗风湿药（DMARDs）联合用药。

临床研究进展综述中所用术语的中英文对照如下表所示。

（一）以甲氨蝶呤治疗后效果欠佳的RA（MTX-IR-RA）患者为对象的临床试验

1. Tanaka Y, Suzuki M, Nakamura H, Toyoizumi S, Zwillich SH. Tofacitinib Study Investigators. Phase II study of tofacitinib (CP-690,550) combined with methotrexate in patients with rheumatoid arthrit.

【目的】：以安慰剂为对照，比较4个剂量的tofacitinib（以甲氨蝶呤为背景治疗）治疗日本MTX-IR-RA患者时的安全性与耐受性。

【方法】该项为期12周的Ⅱ期双盲试验中，共有140名日本MTX-IR-RA患者随机分为4组，在以甲氨蝶呤为背景治疗的基础上，分别用tofacitinib1mgbid、tofacitinib3mgbid、tofacitinib5mgbid、tofacitinib10mgbid与安慰剂治疗，并于第1、2、4、8与12周接受有效性与安全性的评价。主要的有效性终点是ACR20缓解率。

【结果】治疗12周后，tofacitinib各剂量组的ACR缓解率均显著优于安慰剂组（p<0.0001），如下图所示。

ACR20缓解率具有显著的剂量依赖性（P<0.0001）。Tofacitinib20mg组内基线处疾病活动性高的亚组中有72.7%的患者在第12周实现了低的活动性。ACR20、ACR70、HAQ-DI指数、与DAS28-CRP亦有显著改善。

最常见的不良反应：鼻窦炎（n=12）、丙氨酸氨基转移酶水平上升（n=12）与天冬氨酸氨基转移酶水平上升（n=7）。

【结论】tofacitinib联合甲氨蝶呤治疗日本MTX-IR-RA患者12周，具有良好的有效性与可控的安全性特征。

2. Kremer JM, Cohen S, Wilkinson BE, et al. A phase IIb dose-ranging study of the oral JAK inhibitor tofacitinib (CP-690,550) versus placebo in combination with background methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate alone. Arthritis Rheum. 2012;64:970–981, 对应Xeljanz Drug Labeling中的Dose-Ranging Study 2，NCT00413660.

【目的】该项试验旨在以安慰剂为对照，比较5个剂量的tofacitinib（以甲氨蝶呤为背景治疗）用于治疗MTX-IR-RA患者时的安全性与有效性。

【方法】该项为期24周的双盲、Ⅱb期试验中，507名MTX-IR-RA随机分入tofacitinib1mgbid、tofacitinib3mgbid、tofacitinib5mgbid、tofacitinib10mgbid、tofacitinib5mgbid、tofacitinib20mgqd组与安全剂组，各组均在以甲氨蝶呤作为背景治疗的基础上连续治疗24周。主要的有效性终点为第12周的ACR20缓解率。

【结果】第12周时，每日剂量≥3mgbid的tofacitinib各组的ACR20缓解率均显著优于安慰剂组，结果如下图所示。

ACR20、ACR50、ACR70、HAQ-DI得分、DAS28-CRP的改善效果均可一直维持至第24周。

Tofacitinib组内最常见（发病率>10%）的治疗相关性不良反应腹泻、上呼吸道感染与头痛，共有21例严重不良反应（4.1%）。转氨酶水平偶见上升，此外胆固醇与血清肌酐水平亦有所上升，而中性粒细胞与血红蛋白则有下降的现象。

【结论】MTX-IR-RA患者用剂量≥3mgbid的tofactinib治疗24周，可产生持续的有效性与可管理的安全性特征。

3. van Vollenhoven RF, Fleischmann R, Cohen S, et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012;367:508–519. 对应Xeljanz Drug Labeling中的Confirmatory Trials-Study Ⅲ，Medical Review中的A3921064号试验，NCT00853385.

【方法】该项为期12个的Ⅲ期临床试验中，717名MTX-IR-RA患者随机分入tofacitinib 5mg bid、tofacitinib 10mg bid、阿达木单抗40mg q2w与安慰剂组，各组均以甲氨蝶呤为背景治疗。治疗3个月后，安慰剂组内关节肿胀数与压痛数较基线改善<20%的患者即随机分入tofacitinib 5mg bid或10mg bid组，治疗6个月后，安慰剂组内剩余的患者则随机分入tofacitinib各剂量组。三个主要的临床终点包括：第6个月的ACR20缓解率、第3个月HAQ-DI得分较基线的变化情况、第6个月DAS28-4(ESR)<2.6的患者所占比例。

【结果】第6个月，tofacitinib各剂量组与阿达木单抗组的ACR20均显著优于安慰剂组。

此外，各活性组内第3个月HAQ-DI得分较基线的下降程度与第6个月DAS28-4(ESR)<2.6的患者所占比例均显著高于安慰剂组。安慰剂组内的不良反应发病率高于安慰剂组，10mg bid剂量组内出现2例肺结核不良反应事件。Tofacitinib还能升高低密度与高密度脂蛋白胆固醇，同时降低中性粒细胞计数。

【结论】Tofacitinib对以甲氨蝶呤作为背景治疗的RA患者的治疗效果显著优于安慰剂，且数量上优于阿达木单抗。

4. Xeljanz Drug Labeling中的Confirmatory Trials-Study Ⅳ，Medical Review中的A3921044

该项为期2年的Ⅲ期随机化、双盲研究中，797名中至重度MTX-IR-RA患者以2:2:1的比例随机分组后，在以甲氨蝶呤作为背景治疗的同时分别接受Tofacitinib 5mg bid、10mg bid与安慰剂治疗。第3个月时，安慰剂组的NR患者以1:1的比例随机换用tofacitinib 5mg bid或10mg bid；第6个月时，安慰剂组内仍然在使用安慰剂的患者全部以1:1的比例随机分别换用tofacitinib 5mg bid或10mg bid。第3月与第6月各组的ACR20/50/70如下图所示。

（二）以包括甲氨蝶呤在内的DMARDs治疗后效果欠佳的RA（DMARDs-IR-RA）患者为对象的临床试验

1. 一项为期24周的Ⅱb期随机化、双盲研究中（Fleischmann R, Cutolo M, Genovese MC, et al. Phase IIb dose-ranging study of the oral JAK inhibitor tofacitinib (CP-690,550) or adalimumab monotherapy versus placebo in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis Rheum. 2012;64:617–629. 对应Xeljanz Drug Labeling 中的Dose-Ranging Study 1，NCT00550446

【目的】该项研究旨在以安慰剂为对照，评价5个剂量的tofacitinib或阿达木单抗治疗DMARDs-IR-RA患者时的有效性、耐受性与安全性特征。

【方法】此项为期24周的双盲、Ⅱb临床试验中，384名DMARDs-IR-RA患者平均分为7组，其中1组用安慰剂治疗，1组用阿达木单抗40mg每两周注射一次，注射6次后换用tofactinib 5mg，每天口服两次，连续用药12周；另5组分别用tofacitinib 1mg、3mg、5mg、10mg与15mg治疗，每天口服两次，连续用药24周。第12周时各组的ACR20缓解率如下图所示。

根据ACR20、ACR50与ACR70缓解率以及DAS-CRP与DAS28-ESR的改善程度，tofacitinib对RA患者的改善效果能一直维持至第24周。

Tofacitinib各剂量组合计后（n=272）最常见的治疗相关性不良反应包括泌尿道感染（4.8%）与支气管炎（4.8%）、头痛（4.8%）与支气管炎（4.8%）。

【结论】RA患者单独用剂量≥3mg bid的tofacitinib治疗24周，体现出良好的有效与可控的安全性。

2.Xeljanz Drug Labeling中的Confirmatory Trials-StudyⅠ，Medical Review中的A3921045号试验

该项项为期6个月的Ⅲ期随机化、双盲研究610名中至重度活动性DMARDs-IR-RA患者按2:2:1的比例随机分入Tofacitinib 5mg bid组、10mg bid组与安慰剂组。Tofacitinib两个剂量组均用药6个月，安慰剂组在第3个月以1:1的比例随机分别换用Tofacitinib 5mg bid或10mg bid，再用药3个月。第3个月与第6个月时，各组的有效性终点结果如下图所示。

3.Xeljanz Drug Labeling中的Confirmatory Trials-StudyⅡ，Medical Review中的A3921046号试验

该项为期12个月的Ⅲ期随机化、双盲研究中，792名中至重度活动性DMARDs-IR-RA患者以2:2:1的比例随机分入Tofacitinib 5mg bid组、10mg bid组与安慰剂组，各组均同时以DMARDs作为背景治疗，其中Tofacitinib两个剂量组连续用药12个月，而第3个月时，安慰剂组内的NR患者以1:1的比例随机分别换用Tofactinib 5mg bid或10mg bid；第6个月时，安慰剂组内仍然使用安慰剂治疗的患者以1:1的比例随机分别换用Tofactinib 5mg bid或10mg bid。第6个月时的ACR20缓解率如下图所示。

（三）以TNF-抑制剂类生物制品治疗后效果欠佳的活动性RA（TNFI-IR-RA）患者为对象的临床试验

Xeljanz Drug Labeling中的Confirmatory Trials-StudyⅤ，Medical Review中的A3921032

该项为期6个月的Ⅲ期随机化、双盲临床研究中，399名中至重度活动性TNFI-IR-RA患者以1:1:1的比例随机分组后，在以甲氨蝶呤作为背景治疗的同时分别接受tofacitinib 5mg bid、10mg bid与安慰剂治疗，其中tofacitinib两个剂量组均连续用药6个月。第3个月时，安慰剂组内的NR患者以1:1的比例随机分别换tofactinib 5mg bid或10mg bid，再治疗3个月。第3个月与第6个月时，各组主要有效性终点如下图所示。

（四）以一般活动性RA患者为对象的临床试验

Fleischmann R, Kremer J, Cush J, et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012;367:495–507. NCT00814307

【方法】该项为期6个月的Ⅲ期随机化、双盲临床试验中，611名活动性RA患者按2:2:1的比例随机分入Tofacitinib 5mg bid组、10mg bid组与安慰剂组，tofactinib两个剂量组均连续用药6个月，安慰剂组用安慰剂治疗3个月后以1:1的比例随机分别换用Tofacitinib5mgbid或10mgbid口服3个月。

【结果】第3月，各组主要的临床终点如下表所示。

Tofacitinib组内共出现6例严重的感染事件，常见的不良反应包括头痛与上呼吸道感染。Tofacitinib可升高低密度脂蛋白胆固醇水平，并降低中性粒细胞计数。

【结论】活动性RA患者单独用tofacitinib治疗，能显著减轻RA的症状与体征，并改善患者的躯体功能。.

三、Tofacitinib的专利与国内申报情况

（一）原研方核心专利（如下表）

（二）国内申报情况

根据药智数据，截止2017年3月20日，以下企业已经获得tofactinib（中文名托法替布）及其片剂的临床批件：成都百裕科技制药有限公司、成都合迅医药技术有限公司、北京美迪康信医药科技有限公司、北京凯莱天成医药科技有限公司、北京海步国际医药科技发展有限公司、江苏嘉逸医药有限公司、北京科莱博医药开发有限责任公司、北京莱瑞森医药科技有限公司、河北国龙制药有限公司、石家庄四药有限公司、南京艾德凯腾生物医药有限责任公司、山东罗欣药业集团股份有限公司、江苏万邦生化医药股份有限公司、浙江海正药业股份有限公司、江苏知原药业有限公司、重庆医药工业研究院有限责任公司、博瑞生物医药技术（苏州）有限公司、江苏正大清江制药有限公司、南京恒道医药科技有限公司、山东创新药物研发有限公司、辉瑞制药有限公司、四川海思科制药有限公司、南京恩泰医药科技有限公司、齐鲁制药有限公司、石家庄智恒医药科技有限公司、广州艾格生物科技有限公司、南京柯菲平盛辉制药有限公司、江苏柯菲平医药股份有限公司、宜昌长江药业有限公司、石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司、天津市汉康医药生物技术有限公司、四川科伦药物研究院有限公司、华润赛科药业有限责任公司、乳源东阳光药业有限公司、南京先声东元制药有限公司、江苏奥赛康药业股份有限公司、连云港润众制药有限公司、正大天晴药业集团股份有限公司。

此外辉瑞公司的缓释片临床试验申报尚在审评中。

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