近日TherapeuticAdvancesinGastroenterology杂志刊登的一项由中山大学科研人员主持完成的一项平行组、开放标签、24周的随机化临床试验结果显示，奥利司他可显著促进肥胖合并非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者的脂肪变性的改善，从而进一步夯实了奥利司他在这一特定人群中有效性与安全性的证据。

该项登记于中国临床登记中心（ChiCTR-IPR-17012258）的临床试验中，肥胖合并NAFLD患者以1:1.5的比例随机分入奥利司他（120mgtid）干预组或生活方式干预组，并采用基于Dixon序列质子密度分数的磁共振成像技术（MRI-PDFF）对肝脏内脂肪进行定量分析。最终分别有170名（奥利司他干预组与生活方式干预组分别为68名与102名）与130名（奥利司他干预组与生活方式干预组内分别为56名与72名）受试者被纳入意向性治疗集（ITT）与符合方案集（PP），主要的研究结果总结如下。

1.对肝脏脂肪变性的影响

连续干预6个月后，奥利司他干预组内肝脏脂肪含量的下降幅度显著高于生活方式干预组（图1、表2所示）。

图1MRI-PDFF法测定肝脏脂肪分数百分变化率的实例—1名采用奥利司他干预治疗的45岁中至重度脂肪变性男性患者。（a）治疗前MRI-PDFF测得的总肝脏脂肪分数为29.4%。（b）治疗6个月后，MRI-PDFF测定结果显示总肝脏脂肪分数下降21.2%。（c）治疗前MRI-PDFF分区图。（d）治疗6个月后MRI-PDFF分区图。

表1治疗6个月后ITT分析集（P<0.001）与PP分析集（P<0.001）肝脏脂肪含量的平均百分下降率

连续治疗6个月后，与生活方式干预相比，奥利司他干预能显著降低脂肪变性程度呈中度、中至重度与重度的受试者所占比例，如表2所示。

表2治疗6个月后各组不同级别肝脏脂肪变性受试者占比例变化情况

此外，作者表示ITT分析集中的奥利司他干预6个月后脂肪变性级别改善4级、2级与1级的受试者依次占1.5%、11.8%与44.1%；而PP分析集中奥利司他干预6个月后实现前述脂肪变性改善效果的受试者依次占1.9%、14.8%与53.7%。奥利司他组脂肪变性实现改善的受试者所占比例显著高于生活方式干预组（ITT分析集：57.3%vs.23.5%，p<0.001；PP分析集：70.4%vs.32.9%，p<0.001）。

2.肥胖相关参数

干预过程中，奥利司他组与生活方式干预组内受试者BMI与腰围均有显著降低，而奥利司他组的下降程度显著高于生活方式干预组（ITT与PP队列中奥利司他vs.生活方式干预的P均<0.001，如图2所示）。

图2.ITT分析集基线以及奥利司他干预与生活方式干预（RoutineTreatment）1、3与6个月后受试者BMI（a）与腰围（c）的变化情况；PP分析集基线以及奥利司他干预与生活方式干预（RoutineTreatment）1、3与6个月后受试者BMI（a）与腰围（c）的变化情况；

然而，ITT与PP分析结果均显示，治疗6个月后，奥利司他干预组与生活方式干预组ALT、AST、总胆固醇、甘油三酯、LDL-C、空腹血糖、空腹胰岛素水平、尿酸、游离脂肪酸与胰腺脂肪分数的变化情况均无显著的组间差异。

3.预测因素分析

对于所有人群而言，单变量分析结果显示，奥利司他治疗、高胆固醇血症、中至重度与重度脂肪变性以及体重的变化被认为是脂肪变性改善的预测因素。多变量分析结果显示的脂肪变性改善的预测因素如表3所示。

表3肝脏脂肪变性的预测因素（多变量分析）

对脂肪分数变化这一连续变量进行的单变量分析结果也显示奥利司他治疗、体重变化、中至重度及重度脂肪变性与总肝脂肪含量之间存在显著的关联。多变量线性回归分析结果显示，在对基线脂肪变性（β=-4.5，P<0.001）与减重（β=-0.6，P<0.001）进行控制后，奥利司他对肝脏脂肪变性的估计效应值为-2.1%（P=0.04）。对于接受奥利司他治疗的受试者而言，单变量分析结果显示，减重与中至重度及重度脂肪变性是脂肪变性改善的有利预测因素。对混杂因素进行调整后的多变量分析结果证实减重（OR=1.3，95%CI：1.0~1.6，P=0.016）与中至重度及重度脂肪变性（OR=8.1，95%CI1.4–46.2，p=0.018）仍然是肝脏脂肪变性改善的独立预测因素。

扩展阅读

1：非酒精性脂肪性肝病的流行病学特征与治疗策略

1.流行病学

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最常见的慢性肝病，普通成人NAFLD患病率在6.3%～45%［中位数25.2%，95%可信区间(95%CI):22.1%～28.7%］，其中10%～30%为NASH。中东地区和南美洲NAFLD患病率最高，非洲最低，包括中国在内的亚洲多数国家NAFLD患病率处于中上水平(＞25%)。来自上海、北京等地区的流行病学调查结果显示，普通成人

B型超声诊断的NAFLD患病率10年期间从15%增加到31%以上，50～55岁以前男性患病率高于女性，其后女性的患病率增长迅速甚至高于男性。1996年-2002年期间上海某企业职工健康查体血清ALT增高者NAFLD检出率从26%增至50%以上，NAFLD目前已成为健康体检血清ALT和GGT增高的主要原因。中国香港成年人在3～5年内NAFLD累计发生率为13.5%，但是重度肝脂肪变和进展性肝纤维化相对少见。浙江省宁波市非肥胖成人NAFLD患病率和年发病率分别为7.3%和1.8%。在152例肝活组织检查证实的NAFLD患者中NASH占41.4%，肝硬化占2%；另一项101例肝活组织检查证实的NAFLD患者中，NASH和肝硬化分别占54%和3%。合并MetS、T2DM的NAFLD患者通常肝组织学损伤严重，NASH和进展性肝纤维化检出率高。

中国NAFLD患病率变化与肥胖症、T2DM和MetS流行趋势相平行。目前我国成人总体肥胖、腹型肥胖、T2DM患病率分别高达7.5%、12.3%和11.6%。一方面，肥胖症、高脂血症、T2DM患者NAFLD患病率分别高达60%～90%，27%～92%和28%～70%；另一方面，NAFLD患者通常合并肥胖症(51.3%，95%CI:41.4%～61.2%)、高脂血症(69.2%，95%CI:49.9%～83.5%)、高血压病(39.3%，95%CI:33.2%～45.9%)、T2DM(22.5%，95%CI:17.9%～27.9%)以及MetS(42.5%，95%CI:30.1%～56.1%)。

2.药物治疗策略

（1）针对MetS的药物治疗

由中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组与中国医师协会脂肪性肝病专家委员会联合制订的《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》指出对于3～6个月生活方式干预未能有效减肥和控制代谢危险因素的NAFLD患者，建议根据相关指南和专家共识应用1种或多种药物治疗肥胖症、高血压病、T2DM、血脂紊乱、痛风等疾病，目前这些药物对患者并存的NASH特别是肝纤维化都无肯定的治疗效果。

具体的：

• 对于BMI≥30kg/m2的成人和BMI≥27kg/m2伴有高血压病、T2DM、血脂紊乱等合

  
  

• 并症的成人可以考虑应用奥利司他等药物减肥，但需警惕减肥药物引起的不良反应。此外，应谨慎长期使用可能会增加患者体质量的药物。

  
  

• 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可以安全用于NAFLD和NASH患者的高血压病的治疗。

  
  

• ω-3多不饱和脂肪酸虽可能安全用于NAFLD患者高TG血症的治疗，但是该药对血清TG＞5.6mmol/L患者的降脂效果不肯定，此时常需处方贝特类药物降低血脂和预防急性胰腺炎，但需警惕后者的肝毒性

  
  

• 除非患者有肝衰竭或肝硬化失代偿，他汀可安全用于NAFLD和NASH患者降低血清LDL-C水平以防治心血管事件，目前无证据显示他汀可以改善NASH和肝纤维化。他汀使用过程中经常出现的无症状性、孤立性血清ALT增高，即使不减量或停药亦可恢复正常。

  
  

• 尽管二甲双胍对NASH并无治疗作用，但其可以改善IR、降低血糖和辅助减肥，建议用于NAFLD患者T2DM的预防和治疗。

  
  

• 人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物利拉鲁肽不仅具备多重降糖机制，而且能够减肥和改善IR，适合用于肥胖的T2DM患者的治疗。

  
  

• 吡格列酮虽然可以改善NASH患者血清生物化学指标和肝组织学病变，但该药在中国患者中长期应用的疗效和安全性尚待明确，建议仅用于合并T2DM的NASH患者的治疗。

（2）针对肝损伤的药物

治疗鉴于改变生活方式和应用针对MetS的药物甚至减肥手术难以使NASH特别是肝纤维化逆转，为此有必要应用保肝药物保护肝细胞、抗氧化、抗炎，甚至抗肝纤维化。《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》就此作出的推荐如下所示：

• 来自美国的临床试验结果显示，维生素E(α-生育酚，800IU/d)口服2年可以使无糖尿病的NASH成人血清氨基酸转移酶恢复正常并显著改善肝脂肪变和炎症损伤。然而，我国药典并无大剂量维生素E治疗慢性肝炎的适应证，并且长期大剂量使用维生素E的安全性令人担忧。

  
  

• 来自美国的临床试验结果显示，奥贝胆酸显著减轻NASH患者肝纤维化程度，但是该药对脂代谢有不良影响，可导致皮肤瘙痒，并且其在NASH治疗中的作用并未被日本的临床试验所证实。

  
  

• 目前在我国广泛应用的水飞蓟素(宾)、双环醇、多烯磷脂酰胆碱、甘草酸二胺、还原型谷胱甘肽、S-腺苷甲硫氨酸、熊去氧胆酸等针对肝损伤的治疗药物安全性良好，部分药物在药物性肝损伤、胆汁淤积性肝病等患者中已取得相对确切的疗效，但这些药物对NASH和肝纤维化的治疗效果仍需进一步的临床试验证实。

扩展阅读2

奥利司他与NAFLD

从扩展阅读1的内容可以看出，虽然《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》对奥利司他予以了推荐，但却仅用于控制NAFLD的体重，而且此前关于奥利司他用于NAFLD治疗的有效性与安全性证据较为有限（表4、5），因此，此次中山大学研究人员的研究结果对于巩固奥利司他在NAFLD治疗中的证据具有重大意义。

表4纳入WangH等人（BiomedRep.2018Jul;9(1):90-96）荟萃分析的奥利司他治疗NAFLD的临床试验的概况

表5纳入WangH等人（BiomedRep.2018Jul;9(1):90-96）荟萃分析的奥利司他治疗NAFLD的有效性

奥利司他是由罗氏制药于上世纪九十年代末推出了一款脂肪酶抑制剂类减重药物，是目前国内唯的化学减重药，也是全球范围内唯一的OTC减肥药，以中度温和的减重效果与良好的安全性为主要优点。除了对体重相关参数的有效性，大量的临床试验证实，奥利司他还能显著改善超重或肥胖患者的血压、血脂、血糖控制效果，并能降低超重或肥胖患者中2型糖尿病的发病风险。相关内容可参考以下文章：

《【独家】脂肪酶抑制剂类减肥药奥利司他有效性与安全性再实证》

《口服减重药奥利司他真实世界有效性与安全性分析》

《奥利司他最新指南收录分析》

自重植恩药业于2010年实现奥利司他的国产化以来，国内的奥利司他市场已经形成重庆植恩、鲁南制药、中山万汉等多家企业与进口药群雄逐鹿的竞争局面。碧生源自2017年3月收购中山万汉51%的股权，进军奥利司他OTC市场以来，极大地推动了国内奥利司他市场的增长。根据碧生源2019年上半年报，2019年上半年，该公司旗下奥利司他产品销售额为1.09亿元人民币，同比增长375.5%。

责任编辑：听白

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