近日，强生宣布引进日本药企Kaken Pharmaceutical的临床前阶段STAT6抑制剂KP-723的日本外全球权益，强生支付3000万美元预付款、12.175亿美元里程碑金额，以及个位数至低双位数比例的销售分成。

Kaken预计将于明年开展针对特应性皮炎（AD）的1期试验，并有可能将该药应用于其他Th2介导的疾病，包括哮喘等，之后强生将在全球范围内进行临床开发和商业化。

STAT6抑制剂究竟有何魅力，让强生重金押注一款仍处于临床前的药物？

自免新星

STAT6是JAK/STAT信号通路上的关键分子，作为下游靶点的STAT6主要响应IL-4（白细胞介素-4）和IL-13（白细胞介素-13）这两种细胞因子的刺激。而STAT6的激活会促进Th2细胞相关基因的表达，如IL-4、IL-5和IL-13等，Th2细胞因此分化，免疫应答因此增强。而在哮喘、特应性皮炎等过敏性疾病中，STAT6的异常激活和表达可能导致炎症反应的加剧和疾病的恶化。

STAT6作为一种关键的节点转录因子，选择性介导IL-4和IL-13的下游信号，IL-4和IL-13是2型炎症性疾病病理生理学中的主要和中心细胞因子。STAT6抑制剂为2型炎症性疾病患者开发潜在新型"first-in-class"靶向口服疗法提供了可能。

STAT家族本身是转录因子，没有很深的结合口袋，是通过蛋白质-蛋白质和蛋白质DNA相互作用来控制基因表达，因此是难成药靶点，早年间大量试图采用STAT6抑制剂治疗自免疾病的尝试均以缺乏亲和力而宣告失败，而PROTAC的应用为这一难成药靶点打开了一扇窗。

其中进展最快的是Kymera Therapeutics的KT-621，其IND申请在今年10月已获FDA的批准。在体外模型中，KT-621能通过降解STAT6完全阻断IL-4/IL-13通路，其皮摩尔效力与Dupilumab（度普利尤）单抗相当或更胜一筹。此外，在低口服剂量下，KT-621在体内几乎完全降解STAT 6，并且在多项临床前毒性研究中耐受良好。

此外，另一个“自免巨头”赛诺菲为了维护度普利尤单抗的免疫市场，也通过Nurix和Recludix两家公司分别布局了STAT6蛋白降解剂和STAT6小分子抑制剂，两款药物目前都尚处于临床前阶段。

不难看出，STAT6抑制剂已成为MNC在自免领域重金押注的下一个风口。

持续发力

弗若斯特沙利文预测，到2030年，全球自免药物市场规模有望达到1760亿美元，2022—2030年复合年增长率为3.6%；中国自免市场2030年的市场规模将达到231亿美元，生物药将由2021年的32.9%增加至2030年的71.8%，是全球自免药物的重要增量来源。

自身免疫药物是强生制药板块的第一大业务，显然强生对于自免领域也是投入诸多心血，前有Remicade（英夫利昔单抗），现有Stelara（乌司奴单抗）、Tremfya（古塞奇尤单抗）和Simponi/Simponi Aria（戈利木单抗）等贡献重要收入。不过，Remicade因受到生物类似药竞争影响，销售额仍在持续下跌，2023年收入仅为18.39亿美元。

Stelara仍是强生自免版块增长的主要驱动力。2023年销售额首次突破百亿美元，达到108.58亿美元，成为业绩的核心支柱，占强生整个制药业务收入的20%（547.59亿美金），但是Stelara面临专利到期问题，它的美国专利保护期已于2023年9月到期，今年销售额已经有所下滑，2024年Q3营收下降了6.6%至26亿美元。但好在Tremfya大有接棒Stelara之势，最初获批治疗银屑病后又在今年9月11日获批新适应症中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）。虽然已有Tremfya等产品顺利补位，但是对于强生显然还是不够的，更多新的自免产品的接棒，对于强生巩固自身在自免领域的地位至关重要。

特应性皮炎（AD）领域，除了此次囊获的口服STAT6抑制剂，今年以来强生更是两次出手并购，均针对AD双抗药物。先是以8.5亿美元收购Proteologix公司，囊获多款双抗疗法，包括PX128和PX130。PX128是一款靶向IL-13/TSLP的双抗，即将进入针对中度至重度AD和中度至重度哮喘的I期临床开发。PX130是一款靶向IL-13/IL-22的双抗，正处于中重度AD的临床前开发。

此外，强生还与Numab达成最终协议，以约12.5亿美元的现金，收购Numab子公司Yellow Jersey Therapeutics，获得一款治疗AD的双抗NM26的全球权利。NM26是一种靶向IL-4Rα和IL-31的双特异性抗体，前者触发Th2介导的皮肤炎症，后者影响皮肤瘙痒和随后使疾病恶化的抓挠。NM26有潜力专门为与强烈瘙痒相关的皮炎患者提供治疗，目前正处于I期临床，即将进入临床II期。

强生在银屑病领域的表现一直十分突出，持续推出了英夫利西单抗、戈利木单抗、乌司奴单抗和古塞奇尤单抗，引领了银屑病治疗的迭代。近日，其从Protagonist引进的IL-23R的口服多肽Icotrokinra（JNJ-2113）治疗斑块状银屑病的关键III期研究取得积极顶线结果，这标志着全球首个选择性阻断IL-23受体的靶向口服多肽Icotrokinra即将进入市场，有望延续强生在银屑病治疗的领导地位。

IL-23/IL-23R在银屑病等自免疾病的发生过程中扮演着重要角色，是药物开发的热门靶点。目前已上市的靶向IL-23/IL-23R通路的药物已有5款，其中古塞奇尤单抗（强生）和利生奇珠单抗（艾伯维）的年销售额在几十亿美元级别。口服IL-23/IL-23R药物因具备高疗效和高用药便利性的可能被寄予厚望。此外，针对斑块状银屑病的治疗，全球共获批了22款靶向疗法，其中仅安进的PDE4抑制剂阿普米司特和BMS的TYK2变构抑制剂氘可来昔替尼为口服。从II期数据来看，Icotrokinra有望成为治疗银屑病最好的口服药，被强生认为是一款有望冲击50亿美金的重磅药物。

除此之外，强生的另一款自免药物Nipocalimab表现出很大的潜力，Nipocalimab是强生以65亿美元从Momenta公司引进的一款FcRn单抗药物，被认为是一款潜在"best-in-class"。今年8月，强生向FDA提交了Nipocalimab生物制品许可申请（BLA），用于治疗全身性重症肌无力（gMG）。此外，根据Ⅱ期DAHLIAS研究的结果，Nipocalimab还被FDA授予突破性疗法认定（BTD），用于治疗成人中度至重度干燥症（SjD），这是一种发病率较高使人衰弱的慢性自身免疫性疾病，目前没有批准治疗该疾病的潜在和全身性的疗法。由于Nipocalimab具有治疗多种自身免疫疾病的潜力，这款疗法今年年初被行业媒体Evaluate列为十大潜在重磅在研疗法之一。尽管Argenx和UCB的靶向FcRn产品抢先上市，但强生依然认为Nipocalimab的峰值销售额可超过50亿美元。

结语

作为自免领域“老大哥”，强生面临着核心产品专利到期、FIC产品遭遇“头对头”挑战等诸多挑战。焦虑之下，强生多次果断出手并购交易，彰显了其大闯自免新路的决心。未来十年中，强生能否凭借手上的自免产品获得自免“一哥”称号？值得期待。

参考来源：
1.强生官网
2.Nature Reviews Drug Discovery 23,799-802(2024)
doi:https://doi.org/10.1038/d41573-024-00170-9

责任编辑：琉璃

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