近日，在美国圣迭戈举行的美国肝病学会年会（AASLD 2024）上，星汉德生物（SCG）公布了全球首创针对乙肝病毒表面抗原（HBsAg）特异性的自体T细胞受体TCR-T细胞治疗产品SCG101最新突破性一期临床研究数据。

研究数据显示：单次使用SCG101治疗，即实现了真正意义的乙肝功能性治愈。

功能性治愈乙肝

星汉德生物（SCG）的SCG101是一种针对乙型肝炎表面抗原（HBsAg）特异性的自体T细胞受体TCR-T细胞疗法。星汉德生物利用自主研发的独有GianTCR™技术平台，筛选高亲力、高活性的天然TCR，可以有效靶向实体肿瘤中通过主要组织相容性复合体（MHC）表达的细胞内抗原。

临床前和临床研究数据显示，SCG101具有肿瘤抑制和HBV cccDNA根除作用，可实现抗肿瘤和抗病毒功能（下图1）。SCG101已获美国食品药品监督管理局（FDA）、中国国家药品监督管理局（NMPA）、新加坡卫生科学管理局（HSA）和香港卫生署（DOH）批准用于乙型肝炎病毒相关晚期肝细胞癌的临床试验。目前SCG101的I/II期临床试验正在进行（NCT05417932）。

图1 SCG101兼具抗肿瘤和抗病毒活性
图片来源：SCG

据已公布的研究数据显示，在接受单次TCR-T细胞输注的12例存在不同程度肝硬化的难治患者中，全部患者的血清HBsAg快速断崖式下降，实现显著抗病毒活性的患者比例高达92%，并在长达一年的随访期间患者HBsAg持续维持在低水平，符合停药指征。

其中4例患者（占1/3）在接受单次给药治疗后的21天内实现HBsAg清除，短期即显著见效且疗效持续，在随访期内始终保持在清除状态；消除了病毒感染根源，攻克其根本，清除彻底不反弹，达到令人瞩目的震撼疗效，单次治疗即实现了真正意义的乙肝功能性治愈。

百亿乙肝市场

慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）持续感染引发的肝脏慢性炎症疾病。《2024年全球肝炎报告》表明，HBV感染呈世界性流行，病毒性肝炎是全球第二大传染病“杀手”，2022年全球约2.54亿人慢性感染HBV，新增120万例，其中83%的病毒性肝炎死亡病例由乙肝导致。

我国是乙肝大国，全球1/3乙肝患者在中国，2022年我国HBV感染者达7974万人，慢性乙肝患者2000万-3000万人，近十年每年报告慢性乙型肝炎发病数约100万。与发达国家相比，中国HBV患者诊疗率、治疗率差距较大，很多存量病人未得到良好治疗，发展为肝硬化甚至肝癌。

尽管我国HBV感染诊疗有进步，但目前感染者诊断率和治疗率分别为19%和11%，与WHO提出的“至2030年肝炎病毒诊断率和治疗率分别达到90%和80%”仍有较大差距，可见我国HBV药物市场需求极大。

我国乙肝药物市场规模较大且呈增长趋势，沙利文预计到2030年将达到723.3亿元（下图2）。

图2 2016-2030中国乙肝治疗药物市场规模及预测（单位：亿元）
图片来源：西部证券研报

目前乙肝治疗药物主要分为两类：干扰素类和核苷类。其中核苷类药物有恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）、艾米替诺福韦（TMF）等；干扰素类包括罗氏派罗欣、默沙东佩乐能以及特宝生物派格宾，占据较大市场（下图3）。

图3 国内已上市乙肝治疗药物
图片来源：西南证券研报

其中葫芦娃药业的富马酸丙酚替诺福韦片2023年在中国三大终端和六大市场达到了10亿元级别的销售额；派格宾作为国内唯一上市的长效干扰素药物，2023年销售额17.90亿元，对应覆盖患者约5万余人。此外，派格宾与核苷（酸）类药物联合用于慢性乙肝临床治愈增加适应症上市许可申请已于2024年3月获NMPA受理。

从功能性治愈迈向治愈

乙肝治愈类型包括病毒学治愈（完全治愈）和功能性治愈（临床治愈）。

完全治愈即血清HBsAg检测不到，肝内和血清HBV DNA清除（包括cccDNA和整合DNA），血清抗-HBc持续阳性，伴或不伴抗-HBs出现。由于cccDNA持续稳定存在，且目前缺乏针对cccDNA的特异性靶向药物，因此完全治愈难以实现。

临床治愈即完成有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到，HBeAg阴转，伴或不伴HBsAg血清学转换，残留cccDNA可持续存在，肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善。

终末期肝病发生率显著降低，是目前国内外指南推荐的理想治疗目标。与完全治愈不同，临床治愈可在优势CHB人群中通过优化治疗方案实现（下图4）。

图4 HBV感染患者的治疗目标
图片来源：Targets and future direct-acting antiviral approaches to achieve hepatitis B virus cure

由于核苷类似物与聚乙二醇干扰素对固有和适应性免疫影响不同，且核苷类似物强效抑制病毒复制可协助聚乙二醇干扰素的免疫调节作用，二者联用可整合强效抑制病毒并恢复宿主免疫应答，是现阶段最可能实现临床治愈的治疗策略。

多项临床研究表明，采用核苷类似物和聚乙二醇干扰素联合或序贯治疗后，部分患者身体可以实现持续的免疫能力，获得真正意义上的临床治愈，实现安全停药。因此，下一个时代的新策略是通过不同机制的免疫调节剂与直接抗病毒药物的联合用药来追求功能性治愈。

结语

展望未来，一系列新兴的药物疗法如锌指核酸酶（ZFNs）这类核酶类药物以及基因编辑技术等，它们有可能通过阻断cccDNA转录来抑制病毒的转录和复制。

如CRISPR/Cas在Huh-7细胞模型中，能够降低HBsAg和HBcAg，并破坏HBV表达模板。转录激活因子样效应物核酸酶（TALENs）则可靶向S或C区的ORF，使35%的cccDNA发生突变；而且通过靶向保守区，还能减少HBeAg、HBsAg、HBcAg和前基因组RNA的产生，进而降低cccDNA的水平。

另外，二代磺胺类药物（CCC-0975、CCC-0346）也展现出了抑制HBV cccDNA的功能。这些基于新机制的药物疗法，有望推动乙肝治疗从功能性治愈向治愈迈进。

参考资料
[1]Du Sunda,et al.SCG101 TCR-T Cell Therapy Achieves Rapid and Sustained HBsAg Reduction with>40%HBsAg Loss in HBV-Related Hepatocellular Carcinoma Patients.AASLD 2024 No.5026.
[2]Asselah T,Loureiro D,Boyer N,Mansouri A.Targets and future direct-acting antiviral approaches to achieve hepatitis B virus cure.Lancet Gastroenterol Hepatol.2019 Nov;4(11):883-892.doi:10.1016/S2468-1253(19)30190-6.
[3]张文宏《乙肝功能性治愈：从概念到落地还有多远？》
[4]慢性乙型肝炎防治指南（2022）
[5]SCG官网、西部证券研报、西南证券研报、各种公开资料等

责任编辑：琉璃

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