再鼎医药押注新方向

导读:小细胞肺癌新突破

近日,第36届国际分子靶标与癌症治疗大会(EORTC-NCI-AACR,简称ENA)在西班牙巴塞罗那召开,在此之前,再鼎医药预告了将在本次会议上展示的最新成果:其最新研发的ADC——ZL-1310在小细胞肺癌(SCLC)适应症上的临床I期数据。

该靶点被众多双抗乃至三抗青睐,或许其将会是冷肿瘤这一棘手难题的克星,而小细胞肺癌适应症,正是其证明自身价值的第一站。

冷肿瘤的潜在克星

小细胞肺癌(SCLC)不同于非小细胞肺癌(NSCLC),它的生存期显著更短,恶性程度更高,进展也更快,大约三分之二的患者被发现时就已经是广泛期(ES)小细胞肺癌(已经发生扩散)。

SCLC为什么恶性程度高,较难治疗?因为它是冷肿瘤的一种。对于冷肿瘤而言,其组织内部免疫细胞很少,甚至对于“免疫沙漠型”肿瘤而言,其周围都不存在CD8+T细胞(主要起到杀伤作用的T细胞)。

此外,对于冷肿瘤这样的环境而言,T细胞存在着多重的抑制效应。如图所示,主要包括T细胞启动杀伤效应的抑制,肿瘤微环境对T细胞的物理排斥,以及T细胞在肿瘤微环境中的耗竭。

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图片来源:Recent Advancements in Nanomedicine for'Cold'Tumor Immunotherapy.Nanomicro Lett


冷肿瘤一直是癌症中的棘手领域,而小细胞肺癌,就是这个领域中具有代表性的难题。

DLL3靶点,或许是解开该难题的关键钥匙。其全称为Delta样配体3,主要针对的通路是Notch途径。虽然目前Notch信号通路的研究还存在很大局限性,中间的很多传导还没有完全研究透彻,从目前来看,其与肿瘤细胞相关的机制很可能是DLL3-Notch 2结合:这种结合导致细胞周期蛋白表达水平的上调,以增强细胞周期蛋白的表达。但在小细胞肺癌方面,DLL3是一种过表达的蛋白,根据相关数据,高达85%的人类小细胞肺癌肿瘤在细胞表面表达DLL3蛋白,而正常细胞则极少表达该蛋白。

从这个思路来看,DLL3已经成为小细胞肺癌的一种肿瘤标志物,在相关肿瘤细胞上过表达。那么用它来作为靶标,让相关的T细胞或者是ADC对其进行精准识别,然后进行杀伤,是一个不错的选择。

因此,TCE和ADC两种针对性疗法开始对该适应症进行“狙击”,现在,正是ADC疗法初见成效之时。

DLL3 ADC的“风霜雨雪”

ADC药物由起到瞄准功能的抗体、连接子和起到杀伤功能的毒素组成。它非常适用于目前小细胞肺癌这类适应症:上下游通路并不完全明晰,但是有着非常确定性的肿瘤细胞过表达靶点。

目前,以DLL-3为靶点的ADC都处于较早期阶段,并且开发也不能说是一帆风顺。

在2016年,DLL-3 ADC——Rova-T吃到了第一个“大螃蟹”,该靶点ADC的临床I期结果,当时总的ORR数据18%,但即便是这样的数据,也让当时业界极其振奋,要知道那个时代TCE双抗还没有出现,这已经能给化疗之后无药可医的SCLC患者带来生存的曙光。但后期的III期关键临床结果并不乐观,2019年,该药物的研发被完全终止。

该药物的失败,从现在来看有很大一部分原因是跳过了II期临床,对剂量窗口以及安全性的摸索并不够。其使用的毒素为PBD(吡咯并苯二氮杂䓬),其毒性为目前主流载荷中毒素最高的之一,并且具有较强的旁观者效应。较高的毒性按理来说应该携带更少的载荷(DAR值尽量低),但Rova-T的DAR值做到了6.5。这以当时的技术以及对PBD毒素的研究阶段而言是非常冒险的行为。

这从后期的临床安全性数据来说可以相互印证。在III期二线治疗与拓扑替康的对照试验中,它的五级严重不良反应发生率和拓扑替康是相当的,都是22%。

该事件之后,DLL3靶点的ADC沉寂了很多年,直到中国的ADC自研企业横空出世,才有了下一批举起火把的人。

ENA大会上“横空出世”

本次ENA大会,再鼎医药与宜联生物联合开发的新一代DLL3靶点ADC——ZL-1310横空出世,为大家展现了其惊艳的临床I期数据。或许数据样本量并不大,但确实已经可以用“降维打击”来形容。

疗效方面,如下图所示:ZL-1310在试验中总的ORR达到了惊人的74%,均为PR(部分缓解),而患者基线方面,56%的患者接受了2线以上的治疗,92%的患者此前接受过PD-(L)1治疗。从患者疗效的柱状图来看,1.6mg/kg的剂量是目前来看最为合适的剂量,2.4mg/kg的剂量组来看有一例SD,还有一例几乎治疗无效。

该ORR比Rova-T的I期临床数据好太多,横向对比的话,可以和安进的DLL3/CD3双抗——tarlatamab进行对比。根据tarlatamab的临床II期试验DeLLphi-301数据,患者基线上,患者既往至少接受过一线治疗。疗效上,最佳疗效组——10mg组的患者ORR为40%,而ZL-1310的ORR达到了TCE疗法的接近两倍。该组与三级及以上不良反应率为59%。

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图片来源:再鼎医药数据发布会presentation


安全性上来看,该管线使用的是宜联的tamalin平台,该平台研发的ADC有着非常出色的BD业绩,曾被知名MNC——BioNTech高价批量收购管线。该平台研发的ADC特点是高疗效,有效载荷毒性较高。

不过目前来看,安全性也在可接受范围之内。本次试验发生了一起DLT(剂量限制性毒性),除此之外,其三级以上不良反应(TEAE)发生率为40%,而安进的DeLLphi-301试验中,这个数字达到了57%。目前的安全性来看,该ADC处于可接受范围内。

从之后战略来看,单药后线治疗只是第一步,下一步ZL-1310将会推进与PD-1单抗联用治疗小细胞肺癌。之后,或许将上演ADC联用单抗VS TCE双抗大战,目前来看,ADC疗法是占据着较大优势的。

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图片来源:再鼎医药数据发布会presentation


结语:本次ENA大会,中国biotech最为惊艳的数据发布之一当属ZL-1310,该药74%的客观缓解率有着颠覆SCLC治疗格局的潜力。未来,可以进一步关注该药的无进展生存期和总生存期。毕竟,ORR只是初步验证,PFS和OS才是决定最终是否获批的决定性指标。

参考来源:
1.Recent Advancements in Nanomedicine for'Cold'Tumor Immunotherapy.Nanomicro Lett.
2.Efficacy and Safety of Rovalpituzumab Tesirine Compared With Topotecan as Second-Line Therapy in DLL3-High SCLC:Results From the Phase 3 TAHOE Study
3.再鼎医药数据发布会presentation


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责任编辑:琉璃


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