在康宁杰瑞KN046治疗胰腺癌的三期临床失败后,“攻克癌王”的市场呼声偃息旗鼓。如今,海外一项大获成功的临床,又激发了人们对于“攻克癌王”的遐想和做多热情。
7月15日晚,Revolution Medicines公布泛RAS抑制剂RMC-6236的1b期临床积极结果:RMC-6236单药二线治疗KRAS G12X突变PDAC(胰腺导管腺癌)患者,可使患者的中位无进展生存期(PFS)达8.1个月,疾病控制率(DCR)达近90%。
据悉,Revolution Medicines已经在准备开展PDAC患者二线疗法的全球性随机临床3期试验,以比较每日一次的RMC-6236对比化疗在二线PDAC患者治疗的差异性。
数据公布后,尽管Revolution Medicines当日涨幅并不惊人,但未公布该项数据前,这仅仅是一家只有三款早期临床管线的Biotech,市值就已经高达70亿美金(折合人民币约508.6亿)。
如此夸张的市值呈现,到底是RAS赛道的赋能、Baker兄弟重仓加持,还是公司本身技术和管线所展现出的巨大前景?这显然值得投资者深思。
Revolution Medicines管线
图片来源:公司官网
仅仅从胰腺癌的数据呈现上,能看出Revolution Medicines真的有些东西。
KRAS抑制剂潜力与RVMD技术策略的独特性
据统计,全球约30%的癌症病例与RAS基因突变有关,其中KRAS细胞信号通路中的关键分子开关,其突变导致癌症占所有RAS突变的85%,在胰腺癌(90%)、结直肠癌(30~50%)、非小细胞肺癌(15~20%)等癌症中普遍存在。
KRAS最常见的突变位点是G12(占到所有突变位点的83%),主要突变类型有G12D(33%)、G12V(23%)、G12C(11%)和G13D(12%)。
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KRAS抑制剂的广阔潜力毋庸置疑,据DelveInsight的分析,KRAS抑制剂2022年市场规模将达到2.4亿美元,预计到2032可达100亿美元,CARG高达36%。
不过,目前KRAS抑制剂市场爆发也遇到一些障碍:
1)尽管KRAS突变胰腺癌中更为常见,但受限于研发管线的突破,而使得非小细胞肺癌、结直肠癌被市场视为KRAS抑制剂的第一、二大适应症市场;
2)全球已获批的KRAS抑制剂Sotorasib和Adagasib均存在一定的瑕疵,一方面治疗缓解率均不超过30-40%、mPFS普遍在6个月左右(并非理想的疗效);另一方面,Sotorasib和Adagasib在商业化上市后销售进展均不及预期(两个方面是结合的,疗效非突破性且同类其他靶点竞品较多,导致潜在商业化不及预期)。
Revolution Medicines旗下RMC-6236管线在二线胰腺癌上的突破给了KRAS抑制剂一个喷发口,无论是胰腺癌患者大量的未满足需求,还是RMC-623潜在能够极大提升胰腺癌患者生存期的疗效,都足以让其成为重磅药物。
这里就不得不提RMC-6236与现有KRAS抑制剂的差异。
不同于现有获批的KRAS G12C抑制剂仅针对一种特定的突变,RMC-6236是一款泛KRAS抑制剂,它对典型RAS亚型的突变型和其它变体均具备活性,KRAS G12X称呼的由来也是如此(X = A、D、R、S或V),这意味着RMC-6236拥有更广阔的效力和市场空间。
更独特的,是Revolution Medicines三元复合物抑制剂平台。
该平台可以设计一种与CypA(亲环蛋白A)结合的分子,与CypA结合后的二元复合物对RAS(ON)蛋白有着高亲和力,最终与不同的RAS(ON)蛋白结合成三元复合物,阻断了KRAS与其下游信号因子之间的相互作用,达到抑制肿瘤的目的(RAS蛋白是二元分子开关,分别有“ON”、“OFF”两种状态,研究表明RAS(ON)是KRAS驱动的肿瘤发生和肿瘤维持所必需的。)。
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胰腺癌的难题
Revolution Medicines这个技术平台的特性,用RMC-6236的早期临床成果取得了很好的市场验证,这可能意味着公司有机会在更多的“不可成药靶点”上取得成功。
显然,攻克“癌王”这种问题难度系数拉满,市场同样给予了Revolution Medicines馈赠。
公司材料指出,美国每年有6万的新发胰腺癌病例,其中92%具有RAS驱动突变,有85%患者是KRAS G12X突变。
更早的数据显示,2022年全球胰腺癌发病人数约超过50万,胰腺癌的发病率和死亡率呈逐年上升趋势。同时,胰腺癌的治疗手段非常有限(主要以化疗为主),缺乏有效的靶向或免疫疗法。
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目前,胰腺癌的一线治疗方案是NALIRIFOX方案(伊立替康脂质体+5-氟尿嘧啶/亚叶酸+奥沙利铂),中位OS、中位PFS分别为11.9个月、7.4个月。
一线治疗曾经经历过迭代(从双联方案到NALIRIFOX),但接受化疗后二线及以上患者的有效治疗方案非常紧缺,二线标准治疗的化疗药物仅有6%-17%的有效率,PFS为2-3.5个月。
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从上述对比,不难看出RMC-6236对二线胰腺癌治疗的“革命性”突破:
1)鉴于超过90%胰腺癌患者具有RAS基因驱动突变,RMC-6236可覆盖绝大多数KRAS G12突变亚型,治疗范围不受局限;
2)尚不考虑不同试验ORR的差异性,对比二线标准疗法,RMC-6236单药显著提升了患者的PFS,其mPFS甚至超越了过去大部分试验的患者总生存期;
3)RMC-6236的安全性可控,并未有患者因为不良反应而退出临床,试验三级及以上不良反应事件率约22%,最经常发生的事件为皮疹。
值得注意的是,RMC-6236一期试验的优异数据并不是小样本人群得出的,其胰腺癌入组人群高达171人,这也是为何公司经与FDA沟通后直接着手准备三期临床的原因,RMC-6236可以说是目前二线治疗胰腺癌潜在的最优解管线之一。
国内药企不断发起冲击
泛KRAS抑制剂,国内Biotech的进度显然是落后海外一截。
针对KRAS靶向疗法,国内临床在研管线几乎“清一色”扎堆KRAS G12C,但该驱动突变仅在2%的胰腺癌中出现,几乎很少在研管线开胰腺癌临床;另外,开始有零星的KRAS G12D管线进入临床(最高状态为恒瑞医药处于临床一期的HRS-4642),KRAS G12D是胰腺癌中最常见的KRAS基因突变,约占41%。
由于KRAS G12D尚未有国产分子的临床数据公布,最备受关注的胰腺癌探索管线是加科思的格来雷塞。2024初,加科思公布了格来雷塞最新I/II期数据:二线及以后的KRAS G12C突变胰腺癌患者中,接受格来雷塞治疗组的ORR为41.9%,DCR为93.5%,mPFS为5.6个月,mOS为10.7个月。
尽管格来雷塞数据对比现有二线治疗标准非常出色,胰腺癌患者中KRAS G12C突变较少,所以相关治疗药物在胰腺癌市场潜力较为受限,但更强大的国产分子正在兑现,ADC、双抗都在努力突围。
信达生物环绕CLDN18.2靶点布局的ADC管线IBI-343和双抗(IBI-389)在早期数据中展现出了出色的潜力。
IBI343在接受至少一线治疗胰腺癌患者的一期数据显示:10位CLDN18.2高表达(IHC检测≥60%)接受IBI343治疗的胰腺癌患者中,ORR达到40%,DCR高达90%;
IBI389一期临床数据显示:在27例接受治疗并至少接受一次基线后肿瘤评估的胰腺癌患者中,ORR为29.6%,确诊客观缓解率(cORR)为25.9%,DCR为70.4%。
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乐普生物的TF ADC管线MRG004A,在胰腺癌同样也具备较好的成药潜力。
MRG004A在ASCO大会最新公布的I/II期临床数据显示,在12名中位治疗线数为3的胰腺癌患者中,有4例部分缓解(PR)和6例疾病稳定(SD),整体ORR为33.3%,DCR为83.3%。其中,5名患者为TF高表达(TF≥50%),包括4名患者达到PR、1名患者SD。
无论是信达生物还是乐普生物管线的早期数据,我们都看到了现有二线胰腺癌临床获益获得极大提升的曙光,这将有助于延长该疾病领域患者的总生存期和预后,扩充治疗药物的市场空间。
同时,和黄医药的呋喹替尼、科济药业的CT031等更多国产临床阶段分子也正在努力。
结语:泛RAS抑制剂的前景广阔,国内Biotech们虽然没有跟上这条路线,但依旧有机会跟着这条线进行后续研发。反过来在ADC、双抗领域,国内Biotech通过不同消化道癌症靶点的探索,在胰腺癌的布局上取得了先机,期待后续更多临床数据。
责任编辑:木棉
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