乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，长期以来严重威胁着女性的生命健康。无论是全球还是我国，乳腺癌都是除肺癌外发病率最高的恶性肿瘤^1.2。2022年，全球有230万女性确诊为乳腺癌¹，我国亦超过35万²。乳腺癌患者中约有20%存在人类表皮生长因子受体-2（HER2）基因的过度表达。这类患者通常预后更差、死亡率更高³。因此，近年来不断有研究者探索以HER2为靶点的治疗方法，并已显现临床获益³。

在各类HER2靶向治疗中，抗体偶联药物（ADC）发展迅速。HER2 ADC通过抗HER2 抗体与肿瘤细胞表面的 HER2 抗原特异性结合，被肿瘤细胞内化，经溶酶体降解后释放细胞毒性载荷，达到杀伤肿瘤细胞的目的3。目前已有两款ADC药物在我国获批治疗HER2阳性乳腺癌，但安全性问题仍值得关注。

FS-1502作为复星医药自主研发的创新型定点抗体偶联药物，在单抗轻链末端定点偶联连接子和细胞毒素MMAF，存在明显的肿瘤组织高分布特征，连接子的稳定性更高，能特异性的在HER2阳性肿瘤组织中释放毒素MMAF，特异性杀伤肿瘤细胞，减少了对正常组织的毒性。一项由徐兵河院士牵头的多中心1期研究评估了FS-1502的安全性，并进行了初步的疗效探索。其成果于近期发表于国际顶级医学期刊《Nature Communications》（影响因子16.6）3。本文特此解读该研究，以期为HER2阳性乳腺癌患者带来治疗新希望。

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研究设计

该研究是一项多中心、单臂、剂量递增（1a期）和剂量扩展（1b期）的临床试验，共入组150例患者，包括145名乳腺癌患者和5名其他恶性肿瘤患者。分别有85例和65例患者参加了1a期和1b期研究。

1a期纳入的HER2表达晚期恶性实体瘤患者，皆为既往标准治疗无效或无法接受标准治疗或无可用标准治疗的患者。该阶段评估了FS-1502的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和抗肿瘤活性，主要研究终点为剂量限制性毒性（DLTs）、最大耐受剂量（MTD）和2期推荐剂量（RP2D）。该阶段按3+3设计，根据对药代动力学、药效学、安全性和疗效的全面评估后进行剂量递增决策。

参加1b期研究的为HER2阳性乳腺癌患者，既往抗HER2治疗失败并接受过至少2线晚期乳腺癌治疗。这一阶段评估了FS-1502在局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者中的疗效和安全性，主要研究终点为客观缓解率（ORR）。

研究结果

安全性和耐受性

整体研究期间，146（97.3%）例患者观察到药物相关的治疗中出现的不良事件（TRAEs）（表1）。最常见的药物相关 TEAE 为天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（66.7%）、低钾血症（51.3%）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（44.0%）。

共34.0%的患者出现了≥3 级的药物相关 TEAE，其中最常见的为低钾血症（15.3%）和血小板计数减少（8.0%）。此外，共55.3%患者报告出现眼部TRAE，其中大多数为 1 级或 2 级，且都是可逆的。

9.3%的患者报告了与研究药物相关的严重不良事件（SAE），其中最常见的事件是血小板计数减少（2.7%）。研究中未观察到左室射血分数（LVEF）下降或严重胃肠道不良反应。30.7%患者因 TEAE而中断治疗，24.7%因 TEAE 而减少治疗剂量。

剂量递增阶段中，观察到2例患者出现DLTs。一名患者在治疗剂量为3.0 mg/kg时出现2级肌酐清除率下降；另一名患者在治疗剂量为3.5 mg/kg时出现3级血小板减少伴皮下出血。这一阶段试验剂量未达到MTD。根据暴露-反应分析结果，RP2D 被选定为 2.3 mg/kg，每 3 周一次（Q3W）。

表1. 不良事件总结

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抗肿瘤活性

1.0 mg/kg Q4W及以上的剂量组均可观察到客观缓解。在接受 2.3 mg/kg剂量治疗的 67 例 HER2阳性乳腺癌患者中，3.0%获得完全缓解，50.7%获得部分缓解。最佳ORR为53.7%。

患者的中位应答时间为 2.7 个月，中位无进展生存期（PFS）为 15.5个月。截至数据分析时中位应答持续时间（DOR）和总生存期（OS）尚未达到。此外，在 15 例可进行疗效评估的接受RP2D（2.3 mg/kg）治疗的HER2 低表达乳腺癌患者中， 26.7%部分缓解，33.3%疾病稳定。

表2.  2.3 mg/kg FS-1502抗肿瘤活性

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注：CR: 完全应答; PR:部分应答; SD: 病情稳定

图1. 2.3 mg/kg FS-1502的抗肿瘤活性（n=67）.
A 治疗持续时间. B  与基线相比靶病灶直径总和变化. C 无进展生存期

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综上，该研究表明FS-1502整体耐受性良好且具有良好的抗肿瘤活性。该研究是FS-1502的首次人体研究，初步证实了FS-1502的有效性和安全性。一项与T-DM1对比的3期随机对照研究也正在HER2阳性晚期乳腺癌患者中进行。未来随着研究结果的进一步发布，FS-1502或可成为HER2阳性晚期乳腺癌患者新的治疗选择。

参考文献：
1. Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263. doi:10.3322/caac.21834.
2. Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. Journal of the National Cancer Center. 2024;4(1):47-53. https://doi.org/10.1016/j.jncc.2024.01.006.
3. Li Q, Cheng Y, Tong, Z, et al. HER2-targeting antibody drug conjugate FS-1502 in HER2-expressing metastatic breast cancer: a phase 1a/1b trial. Nature Communications. 2024. https://doi.org/10.1038/s41467-024-48798-w.

责任编辑：木棉

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