随着越来越多的生物医药企业入局，BTK抑制剂的市场竞争，已进入“白热化”阶段。

虽然伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼等早前获批的几款主流药物，把持着细分市场的版图，但由于它们都是共价BTK抑制剂，长时间使用不可避免会产生耐药性等问题。这便是后来者的机会。

作为FDA批准的首个非共价BTK抑制剂，吡托布鲁替尼（Jaypirca）帮助礼来成功占据这个相对成熟市场的一方山头。2023年1月，该药首度深入伊布替尼等竞品腹地，用于治疗对共价BTK抑制剂产生耐药的MCL患者。同年12月，吡托布鲁替尼再次拿到加速批准，继续分食CLL/SLL市场份额。

近期，GlobalData预测，吡托布替尼将在2032年主导CLL BTK抑制剂市场：占据60%的需求，年销售额有望达到30亿美元。而2023年财报中，礼来亦将吡托布替尼看成新的增长引擎之一。

可其他玩家未必会隔岸观火。范式升级的背景下，一代先驱伊布替尼正在显露疲态，二代产品却仍有一战之力。尽管根据GlobalData分析，阿卡替尼、泽布替尼将分别占据约22%、16%的CLL BTK抑制剂市场份额，不及吡托布替尼，然而它们还在做着各种开拓尝试。

吡托布替尼的上位之路，是否会顺利？恐怕只有时间能解答。

BTK曲折之路

CLL是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，是西方国家成人白血病最常见的类型之一。因老年患者常合并心脑血管疾病和糖尿病等基础疾病，在CLL长病程管理过程中，药物安全性成为BTK抑制剂选择优化的重要依据。

由于BTK缺陷主要影响B细胞，BTK自然就成为了自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤中富有吸引力的治疗靶点。此前，很多药企都针对BTK的分子结构和功能来设计具有激酶选择性的抑制剂。然而大部分尝试都没有成功，直到一款名为PCI-32765（也就是后来的伊布替尼）的BTK共价抑制剂的出现。

21世纪初，基因测序公司Celera创造性地提出了共价不可逆BTK抑制剂的思路，并成功合成多种活性化合物，其中就包括伊布替尼，并证实伊布替尼对自身免疫病有极好的效果。

后因战略调整问题，Celera将新药研发项目出售给Pharmacyclics。该公司当时的首席执行官Richard Miller是一名血液肿瘤的专家，注意到伊布替尼在B细胞癌症中的潜力——在癌变的B细胞上，BTK蛋白正处于过度活跃的状态，那么，一款共价抑制剂可能正是他们所需要的。

然而共价药物可与人体内蛋白非选择性、不可逆、永久结合，一旦脱靶结合到正常的人体蛋白上，可能引起严重的毒副作用，这种潜在风险使共价药物一度成为药物研发的禁忌。

Pharmacyclics接手之后，经过坚持不懈研发，终于在2013年将伊布替尼推向美国市场，成为全球首款获批的BTK抑制剂。

2015年，艾伯维收购Pharmacyclics获得了伊布替尼的美国市场商业权利，强生拥有伊布替尼在全球其他国家的商业权利。2018年，伊布替尼获得NMPA批准在中国上市，随着获批范围和适应症的扩大销售额一路攀升，2021年达到了97.77亿美元。

从过去的市场数据看，伊布替尼一度是BTK抑制剂的标杆。可惜，增长神话正在式微。自2022起，伊布替尼的市场份额开始出现下滑。

昔日的先驱，面临着疗效和安全性的赶超。2022年以来，EMA和FDA先后警示伊布替尼的心血管风险。对安全性问题的担忧，令NCCN指南中伊布替尼也由首选治疗方案，降级为其他推荐方案。

从新适应开辟到老适应症深耕，伊布替尼都越发力不从心。

2022年12月，强生撤回了伊布替尼联合苯达莫司汀与利妥昔单抗一线治疗MCL在欧洲的新适应症上市申请，主要原因是临床收益不明显。

2023年4月，艾伯维、强生联合宣布，计划自愿撤回伊布替尼在美国的两项适应症，它们是通过加速批准通道获批的适应症，上市后的验证性临床试验中的临床表现不佳。

撬动市场的齿轮

目前，全球有6款BTK抑制剂获批上市，其中4款在国内获批上市，从机制上可分为两大类。

一是不可逆抑制剂，包括第一代的伊布替尼，第二代的阿可替尼、泽布替尼、替拉鲁替尼和奥布替尼；二是可逆抑制剂，即“暂时”阻断靶蛋白，包括第三代的吡托布鲁替尼。

获批的BTK抑制剂

尽管BTK抑制剂市场相对成熟，但新的玩家正试图带来改变。在国内，伊布替尼面临着仿制药的竞争。除了前段时间获批的先声药业，国内还有正大天晴、海正药业、中美华东、上海汇伦等企业也在开发伊布替尼仿制药。

阿斯利康与百济神州也开始挑战由伊布替尼占领的CLL市场，进而开发了第二代BTK抑制剂。第二代抑制剂中，阿斯利康的阿可替尼销售额最高，2022年达到20.57亿美元。

值得注意的是，百济神州的泽布替尼势头很猛，同时也是首款获FDA批准的中国首个自主创新BTK抑制剂。

2022年8月，基于当时国际最新循证医学证据修订更新的2023 V1版NCCN CLL/SLL诊疗指南，将伊布替尼在一线和二线CLL/SLL治疗推荐由“优先推荐”转移至“其他推荐”。至此，泽布替尼成为唯一获得CSCO和NCCN指南双重优先推荐用于CLL/SLL治疗的新一代BTK抑制剂。

伴随着2023年1月NCCN CLL/SLL指南的再次更新，在二线及后续治疗的首选方案中，泽布替尼的证据级别由“2A类证据”上调为“1类证据”。泽布替尼的“同类最优”的稳固地位进一步得到印证。

综上可见，虽然目前伊布替尼占据了BTK抑制剂的绝大部分市场份额，但是随着越来越多相关药物上市，其市场份额可能会逐渐压缩。

三代非共价的突破

而礼来吡托布鲁替尼市场份额逐渐增大。GlobalData肿瘤学和血液学分析师表示：“未来吡托布鲁替尼的作用将不断扩大。它的潜在用途包括CAR-T细胞治疗后的维持治疗、CAR-T治疗失败的病例以及与双抗/多抗等其他靶向免疫疗法的联合治疗。”

不过，尽管第三代BTK抑制剂已然获批敲开市场大门，在该类药物较低的市场渗透率和错失的先发优势下，前两代产品还会主导一段长时间的市场竞争。

若想在硝烟弥漫的BTK抑制剂市场中取胜，吡托布鲁替尼仍需通过联合用药等方式继续开拓更多的适应症。例如，在弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤和边缘区B细胞淋巴瘤等其他适应症上获得批准，那么它的市场地位也会得到进一步加强。

2019年，礼来以80亿美元收购Loxo Oncology，获得了吡托布鲁替尼这款第三代BTK抑制剂。区别于前两代产品，吡托布鲁替尼属于传统的非共价药物。

根据各种数据，无论是从安全性还是耐药性来看，吡托布鲁替尼都是BTK抑制剂赛道上最具潜力的一位选手。在临床前研究中，吡托布鲁替尼对BTK的选择性比98%的其他激酶高300倍。虽然身份与绝大多数的小分子药物一样，但对于BTK抑制剂家族来说，却是一个创新的类型。

其次，作为第三代BTK抑制剂，吡托布鲁替尼不依赖于与活性位点的Cys481结合，因此不会产生明显耐药性。得益于显著延长的半衰期，当身体合成新的BTK时，吡托布鲁替尼将留在体内并引起持续抑制。这与那些半衰期过短的共价抑制剂所导致的抑制间隙形成了明显的对比。

仅在过去一年时间里，吡托布鲁替尼先后获得FDA两次加速批准，分别是用以治疗经过包含BTK抑制剂在内、至少2线的系统性疗法的复发/难治性MCL患者和既往接受过至少2线包括BTK抑制剂和BCL-2抑制剂在内的CLL/SLL成人患者的治疗。

最新的批准基于BRUIN期试验中一部分患者的数据。疗效评估基于108名接受吡托布鲁替尼治疗的CLL/SLL患者，结果显示，患者的总缓解率（ORR）达72%（95% CI：63-80），缓解持续时间（DOR）为12.2个月（95% CI：63-80）。

业内人士认为，CLL/SLL和MCL可谓BTK抑制剂领域的核心市场，也是所有市场参与者的“兵家必争之地”。礼来的吡托布鲁替尼在MCL领域“一挑三”可谓“高举高打”，而选择CLL赛道对标伊布替尼如果获得成功，很可能将在细分市场对同行造成压力。

GlobalData分析师预计，吡托布鲁替尼将在未来几年内成为CLL治疗领域的主导力量。

参考文献：

1、NCCN Guidelines Version 1.2023 Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma.

2、Bennett R, Anderson MA, Seymour JF. Unresolved questions in selection of therapies for treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia. J Hematol Oncol.

3、同写意Biotech. 血液瘤取得巨大成功，自勉领域初露光芒，BTK抑制剂的多面性

4、bioSeedin柏思荟. 占了50%的减肥市场后，又要占据60%的白血病市场，礼来玩这么大？

5、GlobalData.

责任编辑：木棉

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