自首个JAK抑制剂上市至今，凭借其疗效的不断验证，以及自免领域适应症的不断突破，已经成功创造百亿美元医药市场，至今，全球已有十余个JAK抑制剂获批上市。

那么，JAK抑制剂为临床需求做出了哪些贡献？哪个品种正在引领市场？

01

JAK与疾病之间的关系

JAK激酶，属非受体类胞内酪氨酸激酶，亚型包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，信号传导途径为JAK-STAT。

当细胞因子与其同源受体结合后，位于胞内受体的JAK在ATP结合的作用下磷酸化，后续的STAT蛋白完成磷酸化，磷酸化的STAT形成二聚体并转移至核内，与DNA相应结合位点结合，从而发生细胞功能的改变。

经多年研究证实：JAK1在细胞因子信号转导中作用广泛，JAK2相关功能改变可引起血液系统疾病（如真红细胞增多症、原发性血小板增多症和骨髓纤维化等），JAK3可关联并介导白介素IL-2、IL-4、IL-7、IL-15和IL-21的信号传导，TYK2重点关联IL-12、IL-13、IL-23等。

图1JAK家族细胞因子及相关功能

图片来源：doi:10.12048/j.issn.1674-229X.2023.06.001

02

全球已上市JAK抑制剂概况

JAK抑制剂的开发，自首个上市品种芦可替尼获批至今，全球已有十余个品种获批上市，其总体开发概况如下：

1）药物分子类型：总体以小分子药物为主，并以抑制剂为药物开发主流。

2）靶点作用机制：药物开发最初以泛靶点抑制剂为主，且不局限于JAK家族及其亚家族，后逐渐转向于亚家族靶点，如JAK1、TYK2。

3）药物开发公司：全球整体以大型制药公司及优秀的生物制药公司为主，具体如辉瑞、礼来、诺华、艾伯维、Incyte等。

4）药物临床适应症：大方向为自身免疫领域，具体如类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、特应性皮炎、斑秃等。

5）全球药物市场：经统计2022年已上市的JAK抑制剂市场销售总额＞70亿美元，笔者预测2023年JAK抑制剂市场销售总额＞110亿美元。

图2全球上市JAK抑制剂&作用机制模式

图片来源：doi.org/10.1016/j.intimp.2023.110660

注：除文献上述药物外，还有Ritlecitinib、Momelotinib

中国区域，当前已上市多个JAK抑制剂品种，但均为国外制药公司品种，尚无国内新药品种上市。

最早进入国内的首个JAK抑制剂，即芦可替尼，但国内外上市时间相差近6年之久，后全球/国内上市时间差逐渐缩短。2023年，辉瑞开发的品种Ritlecitinib于6月获美国FDA批准上市后，10月即获NMPA通过优先审评程序批准利特昔替尼胶囊（商品名：乐复诺）上市，用于12岁及以上青少年和成人重度斑秃患者。

值得注意的是，全球销售额较高的几个JAK抑制剂品种，均已进入中国市场如芦可替尼、乌帕替尼、托法替布。

表1国内批准上市的JAK抑制剂

数据来源：NMPA&FDA官网信息

03

JAK抑制剂重磅品种详述

当前，全球销售额靠前的JAK抑制剂主要为芦可替尼、乌帕替尼、托法替布，现重点介绍其信息如下：

➣芦可替尼（Ruxolitinib/2011年/FDA）

开发公司为Incyte，是全球首个获批的JAK抑制剂，靶向JAK1和JAK2，nM级别品种。

据药智数据显示，该品种自2011年上市至今，全球销售额持续攀升，2015年接近9亿美元，笔者预计该品种的销售峰值将近于50亿美元。

当前，该品种临床可用于手部湿疹、真性红细胞增多症继发骨髓纤维化、特应性皮炎、移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病、成人原发性血小板增多症继发骨髓纤维化、骨髓纤维化、面部非节段性白癜风、急性移植物抗宿主病、中危骨髓纤维化、成人中危原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症、成人高危原发性骨髓纤维化、原发性骨髓纤维化、高危骨髓纤维化等疾病。

中国批准的适应症主要为用于中危或高危的原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化的成年患者，治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状。

图3COMFORT-Ⅰ&患者在24周或最末观察时脾体积较基线的变化百分率

图片来源：磷酸芦可替尼片说明书

➣乌帕替尼（Upadacitinib/2019年/FDA）

开发公司为艾伯维，为JAK1抑制剂，较JAK2、JAK3和TYK2具有显著的选择性。2019年至今，已获美国FDA批准的适应症有银屑病关节炎、特应性皮炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、成人中重度活动性克罗恩病、溃疡性结肠炎等。

全球销售额方面，据药智数据统计，该药上市次年全球销售额即超5亿美元，2022年已经达到25亿美元，笔者预测该品种2029年的全球销售额将＞80亿美元。

中国批准的适应症主要为特应性皮炎、类风湿关节炎、银屑病，同时说明书警告有严重感染、死亡、恶性肿瘤、主要心血管不良事件和血栓形成的风险。

图4特应性皮炎-患者应答率&最严重瘙痒变化比率

图片来源：乌帕替尼缓释片说明书

➣托法替布（Tofacitinib/2012年/FDA）

开发公司为辉瑞，是一种泛JAK激酶抑制剂，对JAK1、JAK2和JAK3的IC50分别为112、20和1nM。

该品种是首个获批用于治疗RA的JAK抑制剂，临床用于治疗对甲氨蝶呤应答不佳的中重度RA患者。之后批准用于治疗UC、多关节型幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎等难治性疾病。

全球销售额方面，据药智数据统计，2017年全球销售额突破10亿美元，2021年达到22亿美元，但2022年下滑至18亿美元。

中国批准的适应症主要为类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎等，同时说明书警告有严重感染、死亡、恶性肿瘤、重大心血管不良事件和血栓形成的风险。

图5临床RA-III中的ACR20反应百分比

图片来源：枸橼酸托法替布缓释片说明书

04

小结

自首个JAK抑制剂上市至今，近10余年时间创造了百亿美元市场，这足以说明其临床价值。芦可替尼，作为首个上市的JAK抑制剂，已成为自免方向的临床常用药物，其持续走高的销售额足以证明其疗效。乌帕替尼，虽在2019年上市，但其走势极高，行业关注度极大。同时，今年还全球/中国同步上市了Ritlecitinib，适应症直指斑秃，自然也会成为未来的关注重点。

另，我国已经有多个JAK抑制剂进入到注册阶段，即将获批上市，未来表现更是值得期待。综上，不难推断，JAK抑制剂将在未来很长一段时间内持续被行业所关注，同时创造更大的药物市场份额。

参考资料：

1.PharmacyToday,2023June,Vol.33No.6.Doi:10.12048/j.issn.1674-229X.2023.06.001

2.ProgPharmSci.2023.DOI:10.20053/j.issn1001-5094.2023.03.005

3.Currentapplicationstatusandstructure–activityrelationshipofselectiveandnon-selectiveJAKinhibitorsindiseases.doi.org/10.1016/j.intimp.2023.110660

4.TheroleofJAK_STATsignalingpathwayanditsinhibitorsindiseases.doi.org/10.1016/j.intimp.2020.106210

5.https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm

6.https://www.cde.org.cn/

7.https://www.nmpa.gov.cn/

8.https://db.yaozh.com/

9.磷酸芦可替尼片说明书

10.枸橼酸托法替布缓释片说明书

11.乌帕替尼缓释片说明书

12.药智数据

责任编辑：豌豆射手

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