在抗癌、抗肿瘤药物这个百年赛道中，为寻求突破，医药人不断探寻成药新靶点、药物新结构……抗体药物偶联物（ADC）便是突破性产物之一。

在我国医药行业从仿制药向创新药转型的当下，抗癌、抗肿瘤药物站在转型前沿，ADC药物更是成为了肿瘤精准治疗领域的热门研究方向之一。据药智数据统计，目前全球已有500余款ADC药物在研，其中创新药占比高达98.59%，我国原研/licensein的ADC药物超过100款。

图片来源：药智数据——全球药物分析系统

ADC药物的疗效一定程度上有赖于其复杂的结构组成：高特异性和亲和力的抗体、高稳定性的连接头和高效的小分子细胞毒药物。但也正因如此，ADC药物具有与单纯有效载荷不同的毒性特征。

因此，在进入临床前，需对ADC展开合理的药理毒理等研究。

对结构复杂的ADC药物而言，临床前试验设计有何难点？

对此，药智数据专访了美莱德总经理刘颜博士，她认为：“ADC药物的非临床研究应遵循创新药物研发的一般原则，同时综合考虑药物中抗体、连接子和小分子化合物的特征、适应症、给药途径和给药方案等多种因素，采用具体问题具体分析的评价策略。”

刘博士从药理学、安全药理学、药代动力学和毒理学四个方面深度分析了ADC药物的非临床研究试验设计特点。

首先，是药理学研究，刘博士表示：“除了ADC整体的药理/药效作用外，还需要对其各个组成部分的药理作用进行研究。”

具体而言，就是“对靶抗原结合活性，可能的靶抗原相关药理作用，以及Fc效应等进行研究；同时，还需对游离小分子化合物或主要的药理活性代谢物进行作用机制研究。”即使ADC荷载的小分子化合物已上市，仍需关注这些情况。

刘博士强调，药理学研究也是在为药代动力学/毒代动力学等研究的检测或评价目标提供数据支持。

在进行药代样品生物分析前，需要根据ADC的组成、理化特性、体内代谢情况、以及对检测灵敏度和线性范围的要求等因素，选择和建立合适的检测方法，并完成相应的分析方法学验证。

刘博士表示，在药代动力学试验研究中，偶联抗体、总抗体（偶联抗体和裸抗体）和游离小分子化合物是主要检测对象。并且若小分子化合物或者体内裂解后的游离小分子化合物是新化合物，还需要对其血浆蛋白结合、组织分布、代谢、排泄/物质平衡、药物代谢酶及转运体影响进行研究。

此外，若ADC药物的连接子是全新连接子，应关注其在体内的代谢情况。

除了药代动力学研究，还有毒理学研究。刘博士从一般毒理学、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、免疫原性/免疫毒性、光安全性、组织交叉反应、制剂安全性、毒代动力学多个细分研究详细地阐述了ADC毒理学研究试验设计的特点。

刘博士认为：“ADC不同于一般抗体药物，其毒性反应主要来自于游离小分子化合物，应关注在所选动物种属中小分子化合物的毒性风险是否充分暴露。”

在进行一般毒理学研究的同时，可以开展安全药理学研究，以“获得ADC对重要系统功能（包括心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统等）影响的信息。”

刘博士还提到了CDE在2022年7月发布的《抗体偶联药物非临床研究技术指导原则》（以下简称“《指导原则》”）征求意见稿，《指导原则》的目的是为合理开展ADC非临床研究提供帮助和指导，以获取科学规范的试验数据支持开展后续临床试验和批准药物上市。

未来，国内ADC药物的非临床研究将被进一步规范，而《指导原则》便是一盏指路明灯。

【专家简介】

刘颜博士

2016年至今，作为创始人成立了重庆美莱徳生物医药有限公司，全面负责公司战略发展方向和公司运营管理，五年时间带领公司成为西南地区规模最大的全链条CRO服务企业，建成了临床试验平台、生物分析技术平台和新药临床前评价平台，完善了重庆地区医药研发产业链。曾主持并参与多项省级、国家级课题，参与多项新药研发项目。申请专利多个，发表国内及SCI文章多篇。作为CDE外聘专家，参与了《以药动学参数为终点评价指标的生物等效性指导原则》、《生物类似药临床药理学研究技术指导原则》等编写。

责任编辑：木棉

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