“双博侠侣”闯新药江湖,CTLA-4单抗哪家强?

导读:PD-1的前辈,却鲜有问津?

近日,OncoC4(昂科免疫)宣布与BioNTech达成战略合作协议,共同开发OncoC4的CTLA-4单抗候选药ONC-392,OncoC4将获得2亿美元预付款,及未公开的里程碑付款和两位数的分级特许权使用费。


2亿美元预付款,足以让ONC-392在创新药Licenseout圈中名声大噪,CTLA-4可谓“大器晚成”:与CTLA-4同属免疫检查点的“后辈”PD-1/L1早已混的风生水起,甚至引起了“血雨腥风”的内卷之争,而CTLA-4却鲜有人“问津”。


此次,ONC-392让CTLA-4再起波澜,“幕后玩家”是同为博士的刘阳和郑盼夫妇,有趣的是,夫妇俩玩转创新药“江湖”的招式,又何止CTLA-4。


前辈级靶点

“位”高“权”轻


全球首款用于治疗肿瘤的CTLA-4抑制剂是由百时美施贵宝原研,2011年3月经美国FDA批准上市的Yervoy,用于治疗晚期黑色素瘤。


然而十余年过去了,若不是阿斯利康的Tremelimumab在2022年10月获批上市,Yervoy差点就成了CTLA-4的“绝唱”。


从Yervoy上市以来的销售情况看,虽远不及“后辈”PD-1/L1相关药物,但“过”的还算安逸,2021年全球销售额达20.26亿美元。


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数据来源:药智数据


但Yervoy能够一路“活”下去,还得感谢免疫检查点“后辈”PD-1/L1,2015年10月,美国FDA批准Yervoy联合nivolumab用于BRAFV600野生型黑色素瘤,之后Yervoy适应症一路开挂。


截至2022年,Yervoy和nivolumab联合治疗已被批准用于多种给药方案中的6种不同适应症,从Yervoy历年销售情况也可看出,Yervoy在2015-2016年持续出现销售额下滑,之后便逐年递增。


十年后,“前辈”再次出山,依然得靠“后辈”接济“过日子”。


虽然阿斯利康的Tremelimumab在2022年10月和11月连续被美国FDA批准了两个癌种,但均为联合用药,分别为联合durvalumab用于治疗不可切除的肝细胞癌(HCC)成年患者;联合durvalumab和含铂化疗用于治疗无EGFR或ALK突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者,而durvalumab靶点正是PD-L1。


前辈“混”的不如意,主要是其疗效不显著和过高的毒副作用几率,阿斯利康的Tremelimumab也是历经磨难,辉瑞在2004年首次将Tremelimumab推至临床,但Ⅲ期临床中期数据显示其疗法并不优于标准化疗,2008年辉瑞终止了Tremelimumab治疗晚期黑色素瘤的临床试验。2011年阿斯利康获得辉瑞授权,在肺癌、尿路上皮癌和头颈癌等临床试验中也经历多次失败。


被“后辈”压了十余年的CTLA-4,如今凭2亿美元预付款重回舞台中心,值得一提的是,候选药物ONC-392的开发计划,还包括作为单一疗法于各种实体瘤适应症。


如此强势归来,刘阳和郑盼夫妇到底对CTLA-4进行了一番怎样的改造?


偏向虎山行的

“双博侠侣”


提到CTLA-4,就不得不提闯荡在创新药“江湖”多年的博士夫妇刘阳和郑盼。


2000年,刘阳和郑盼共同创立了OncoImmune,2020年11月MSD以4.25亿美元收购了OncoImmune,这让“双博侠侣”在创新药“江湖”中一举成名。


彼时正是新冠疫情元年,全球各大药企都在逐鹿新冠药物研发,而MSD看中的正是OncoImmune的CD24Fc,在一项203名受试者的Ⅲ期SAC-COVID临床试验中期有效性分析结果中显示,死亡或呼吸衰竭的风险降低了50%以上,且恢复速度显著加快。


CD24-Siglec10先天免疫检查点是刘阳和郑盼夫妇实验室的一个首创发现(Science,2009),他们成立的OncoImmune自研了靶向CD24-Siglec10的首创生物药CD24Fc。


尽管美国FDA在2021年4月拒绝了CD24Fc的EUA申请,但CD24-Siglec10并未被终结,昂科免疫基于对CD24-Siglec10信号通路的理解,设计了新一代Siglec激动剂AI-071,用于炎症性疾病治疗。


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图片来源:昂科免疫官网


同CD24Fc相比,AI-071理论上拥有更多的唾液酸糖化位点和更好的生物活性,值得一提的是,虽然AI-071的目标适应症为重症新冠病毒肺炎,但也可能用于其它病原体引起的重症肺炎,目前已处于临床试验阶段。


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图片来源:昂科免疫官网


说回CTLA-4,在被MSD收购后,OncoImmune分拆出部分与CD24Fc无关资产成立了OncoC4,还获得了MSD的5000万美元“入伙费”,OncoC4的核心产品正是CTLA-4候选药物ONC-392。


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图片来源:昂科免疫官网


对CTLA-4的开发,刘阳和郑盼夫妇走了异于常人的路,明知山有虎偏向虎山行。


刘阳早在20多年前就率先利用人源转基因小鼠通过体内筛选的方式筛选抗人CTLA-4抗体,并成功获得一株具备较强抗肿瘤活性和较低自免样副反应的小鼠抗人CTLA-4单抗。而当时Yervoy已处于临床阶段,刘阳感觉重复开发意义不大,便终止了开发工作。


然而Yervoy在获批上市后,因临床安全性问题让Yervoy饱受诟病,且其他药企研发进展也是波波折折,CTLA-4的难题让刘阳和郑盼夫妇重新回到之前的研究,且提出了CTLA-4抑制剂是通过抗体Fc受体介导的ADCC效应,有效清除高表达CTLA-4的肿瘤局部调节性T细胞(Treg),解除Treg的免疫抑制效应以达到抗肿瘤效果的全新CTLA-4作用机制。


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图片来源:昂科免疫官网


基于CTLA-4的颠覆性作用机制,新一代靶向CLTA-4单抗药物ONC-392应运而生,通过独特机制使CTLA-4在胞内外循环而不被溶酶体降解,从而减少CTLA-4耗竭引起的免疫疗法相关毒性,同时增强治疗有效性。


值得一提的是,2022年4月,美国FDA授予ONC-392单药治疗PD-1/L1耐药转移性非小细胞肺癌(NSCLC)快速通道资格,目前ONC-392单药治疗晚期/转移性肝细胞癌、食管癌、胃癌和肛管癌的临床研究已获8家临床中心的伦理委员会批准。


“前辈”级的CTLA-4,能否不再需要“后辈”庇护,非常值得期待。


未来抗体药

“大戏”更精彩


自从1986年,FDA批准了第一款单克隆抗体药物OKT3(muromonab-CD3),抗体药“大战”就此拉开序幕。


2022年,全球抗体药物市场规模达到2200亿美元,销售额TOP10抗体药中,PD-1占有最多席位,分别为默沙东的Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo(nivolumab)。


值得注意的是,默沙东的Keytruda与“药王”Humira年销售额之差已由2021年的35.08亿美元缩小至3亿美元,随着Humira专利已到期,2023年Keytruda将荣登“药王”之位。


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资料来源:贤集网


除了药王之争,比较有看头的就是来自于CLTA-4,未来轮着“前辈”扶持“后辈”了。


本来阿斯利康的Tremelimumab获批,因联合用药的优势,本属同门的CLTA-4和PD-1/L1未来合作空间进一步扩大,2022年durvalumab销售额为20.42亿美元,未来销量势必将大增。


而BioNTech与OncoC4的合作,会将CLTA-4的“联谊之情”推向何种高潮,同样值得期待。


据合作协议称,BioNTech计划将ONC-392与其专有的肿瘤候选产品结合起来,评估互补的作用模式,以提高治疗效果并释放更多的患者群体。


据BioNTech产品管线显示,除了拿手的mRNA外,还布局了CAR-T、双抗等。


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图片来源:BioNTech官网


另外,据康方生物2022年业绩预告显示,国产首款双抗卡度尼利(PD-1/CTLA-4)上市仅6个月,销售额已达5.46亿元,而CTLA-4正是“功臣”之一,随着OncoC4的全新CLTA-4作用机制候选药物ONC-392进展,不仅让CLTA-4未来有可能独当一面,更有可能让CLTA-4成为双抗或多抗的大热门成员。


小结


新药“江湖”人才辈出,靶点的兴衰移易迁变,“江湖”事越精彩,创新越有价,惟愿CTLA-4演绎更多精彩!


参考来源:

1、相关药企官网

2、贤集网《2022年抗体药销售排行TOP50》

3、英文文献悦读《新药发现汇报Ipilimumab》

4、动脉网《肿瘤免疫治疗风口当前,广州昂科免疫如何凭借CTLA-4和CD24差异化布局》


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责任编辑:豌豆射手


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