10亿美元品种诞生!降脂新靶点PCSK9谁主沉浮?诺华、安进、信达…

导读:下一个“药王”诞生地?

虽然近年来抗肿瘤药物研发火热,但根据《中国心血管健康与疾病报告2021》,心血管疾病(CVD)才是居民“头号杀手”,每5例死亡中就有2例死于CVD。


其中,以低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)或胆固醇升高为特点的血脂异常是导致动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的主要危险因素之一。


多年来,以上一代“药王”立普妥为代表的他汀类药物是降血脂一线治疗方案。然而,他汀类药物治疗与不良副作用相关,且有约50%使用他汀类药物的个体无法将其LDL-C水平降低至预期水平。


找到一种安全、有效、依从性高的降脂药物,一直是高血脂患者所面临的难题。


降血脂新靶点——PCSK9


PCSK9,即前蛋白转化酶枯草溶菌素9,是由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶,主要由肝脏产生。此外,PCSK9在肠道、心脏、胰腺等其他器官中也有表达。


研究发现,PCSK9不仅与常染色体显性遗传高胆固醇血症相关,还能够有效调节体内脂质代谢水平,影响冠心病的发生发展。PCSK9调节脂质代谢主要通过其与细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDLR)发生特异性结合形成复合物并转运至溶酶体,导致LDLR加速降解,从而使血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高。


此外,PCSK9还可通过其他作用机制调节LDL-C水平。例如,研究发现,PCSK9的基因突变也会对LDL-C的水平有影响,PCSK9的功能获得性突变会通过降低LDLR水平引起高胆固醇血症,PCSK9的功能缺失型突变则与降低LDL-C水平和冠心病风险有关。


因此,PCSK9也成为降脂药研发的热门靶点。


获批药物达三款,最高年销13亿美元


目前,全球已有3款PCSK9抑制剂获批上市,详见下表。


表1. 全球已获批的PCSK9靶向药

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数据来源:根据药智数据、公开资料整理


Repatha和Praluent单抗主要通过结合循环PCSK9蛋白,抑制其与肝细胞表面LDL受体的相互作用发挥效应,同时也能抑制动脉粥样硬化斑块中的PCSK9。


而Leqvio是一种小分子干扰核糖核酸(siRNA),通过RNA干扰机制在表达水平阻断肝脏PCSK9蛋白的合成,从而上调肝脏LDLR,从而降低循环LDL-C水平。


给药频率上,Leqvio明显优于Repatha和Praluent:Praluent每两周皮下给药一次;Repatha每两周或每月皮下给药一次;Leqvio在第0、3个月各给药一次后,维持期每6个月给药一次。疗效上,由于未进行头对头研究,目前还无法对比。


市场表现上,安进的Praluent表现较好,目前已进入10亿美元行列。赛诺菲/再生元Repatha近年来销售额忽高忽低,这主要由于Praluent和Repatha之间的专利之争。


表2. 全球已上市PCSK9抑制剂销售额情况

(单位:亿美元)

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数据来源:根据各公司财报整理


安进Repatha在美国的上市进度原本快于赛诺菲的Praluent,但赛诺菲在冲刺阶段史无前例地花了6750万美元买进一张加速审评券,使Praluent反超安进的Praluent率先在美国获批。


为此,安进于2014年10月向美国特拉华地方法院起诉赛诺菲/再生元侵犯了其专利权,称后者的Praluent侵犯了安进有关PCSK9单抗的3个美国专利(专利号为No. 8563698,8829165和8859741)。


2016年3月,美国法院判定再生元/赛诺菲的Praluent侵犯了安进Repatha的两项专利权。而且,安进在赢得专利诉讼后,又对赛诺菲/再生元的Praluent申请永久禁令。2017年1月5日,法院宣布对Praluent实施永久禁令,禁止其在美国市场生产及销售,并延迟30天执行。


不过,2017年1月6日,赛诺菲/再生元向当地法院提起紧急动议,提请将永久禁令的执行延缓至上诉结束。2017年1月9日,当地法院驳回动议,但将延缓时限30天改为45天,时间到2月21日。而且,Praluent在欧洲市场也败下阵来。据德国法院的裁定,Praluent侵犯了安进Repatha的专利,并要求其退出德国市场。


不过,赛诺菲/再生元并没有放弃,将矛头转向专利本身该不该被认定的问题。2019年赛诺菲/再生元成功说服法官,安进Repatha两项专利的某些权利要求是无效的。然而,安进一再坚持,但2021年美国联邦上诉法院驳回安进要求推翻裁决的请求后,案子被交到美国最高法院手中。而这场漫长的专利之争明显影响了再生元/赛诺菲Praluent的市场表现。


PCSK9靶点吸引国内外众多药企布局


目前,全球越来越多的药企开始布局PCSK9靶点,且有多款进入临床试验阶段,详见下表。


表3. 全球部分在研PCSK9靶向药

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数据来源:根据公开资料整理


在研PCSK9靶点药物类型多样,涉及重组融合蛋白、环肽、多肽、ASO疗法、类抗体蛋白药和疫苗等。


其中默沙东的MK-0616是一种大环肽,旨在通过抑制PCSK9增加LDL-C在血液中的清除。2023年3月,该药在2b期研究中显著降低了高胆固醇血症患者的LDL-,预计有望成为全球首款口服PCSK9抑制剂。


阿斯利康的AZD8233是一款PCSK9靶向反义寡核苷酸(ASO)药物,用于靶向抑制肝细胞内PCSK9 mRNA的翻译和蛋白合成。2022年4月,AZD8233在服用过高剂量他汀类药物的高胆固醇血症患者中进行的2b期临床研究ETESIAN取得积极结果:AZD8233在50 mg剂量达到主要终点,降低LDL-C基线水平达73%。


Affiris的AT04A是一种抗PCSK9疫苗,由模拟蛋白 N 端抗原决定簇的10个氨基酸多肽组成,前期动物实验发现AT04A不仅可以降低LDL-C水平,还可减少动脉粥样硬化斑块的形成,在小鼠模型中,AT04A可以持续18周有效地对PCSK9产生免疫应答,从而降低血脂水平。


我国药企也积极布局PCSK9靶向药领域,且表现相当不错。


信达生物的托莱西单抗已递交上市申请,拟用于治疗原发性高胆固醇血症(包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症)和混合型血脂异常,有望成为国内首款获批的自主研发的重组全人源抗PCSK-9单抗。


恒瑞医药、君实生物、康方生物的PCSK9单抗也已进入3期临床。康方生物伊努西治疗原发性高胆固醇血症(包括杂合子型家族性高胆固醇血症,HeFH)和混合型高脂血症的随机、 双盲、 安慰剂对照关键注册性3期临床研究于2022年11月成功达到预设终点。君实生物的昂戈瑞西单抗(JS002)治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症的两项随机、双盲、安慰剂对照、多中心3期临床研究(JS002-003和JS002-006)也于2023年2月达到主要研究终点。


瑞博生物的RBD7022是国内首款PCSK9 siRNA药物。


此外,天广实、天士力、信立泰等药企也布局了PCSK9靶点。


总  结


PCSK9被公认为是继他汀类药物之后最有效的降脂靶点。目前已上市3款PCSK9靶向药,2022年其全球销售额达19.35亿美元。


而且,越来越多的企业开始布局PCSK9靶向药,据不完全统计,其中1款处于上市申请阶段,至少4款处于3期临床,至少5款处于2期临床。预计随着新产品的获批上市,PCSK9靶向药间的竞争势必加剧。


不过,PCSK9靶向药要想惠及更多患者,定价非常重要。据悉国内已上市的依洛尤单抗进入医保后价格由原来的1300左右下降至280元左右,按照每月注射两次来计算,年治疗费用仍在7000左右,远远高于他汀类药物的年治疗费用(以阿托伐他汀为例,一盒只要3.6元,即使是每日服用20mg的阿托伐他汀,年用药费用也不超过200元)。


目前来看口服PCSK9抑制剂最有希望实现降价这一目标,惠及更多血脂异常患者。


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责任编辑:琉璃


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