礼来官宣胰岛素降价!GLP-1或是下一个“PD-1”

导读:400亿市场风起云涌。

近日,美国制药巨头礼来发布公告称,其胰岛素产品降价70%,患者自付费用限制在每月35美元。此次调价涉及礼来最畅销的两款胰岛素产品:Humalog(优泌乐)和Humulin(优泌林),自2023年第四季度生效。此外,礼来非品牌胰岛素价格降至25美元/瓶,为历史最低,2023年5月1日生效。


外界多认为,此次礼来降价是对美国新政多响应。2022年8月,美国总统拜登签署《通货膨胀削减法案》,规定医疗保险D部分覆盖的患者的胰岛素自付费用上限为每月35美元,自2023年1月1日起生效;享受普通医疗保险的患者将从2023年7月1日起享受每月35美元的价格上限。


但也有业内人士认为,政府压力或许并不是促使礼来降价的主要原因。从2022年财报发现,糖尿病为礼来传统优势、重点布局疾病领域,该板块营收达到144.65亿美元,同比增长9.7%,占比总营收的51%。


其中,胰岛素产品Humalog(优泌乐)销售额为20.61亿美元,同比下降16%;Humulin(优泌林)销售额为10.19亿美元,同比下降17%。


反观其增长最强支柱则来自其每周注射1次的长效GLP-1受体激动剂Trulicity(度拉糖肽),实现年销售额73.4亿美元,同比增长15%。


此外,礼来双靶点GIP/GLP-1受体激动剂Mounjaro(Tirzepatide)在2022年5月获FDA批后,实现快速放量。


礼来2022年度财报数据

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资料来源:礼来公司官网


不难看来,下调胰岛素价格或许并不是偶然被迫之举,可能是礼来主动抉择在糖尿病领域聚焦前景更加广阔的GLP-1药物。


GLP-1,或是下一个“PD-1”


胰岛素的发现开启了人类健康和糖尿病治疗的全新时代,糖尿病从一种可致命的疾病到现在成为可控的慢性疾病,胰岛素的发现起到了决定性作用。


在近100年里,胰岛素一直是治疗糖尿病的一线药物。其治疗意义在于对生理性胰岛素分泌缺陷的补充或替代,在糖尿病治疗路径中始终占有非常重要的地位。


但在2019年,美国糖尿病协会(ADA)和欧洲糖尿病协会(EASD)推出了新的医治标准指南。指南建议不将胰岛素作为2型糖尿病的一线治疗,并将GLP-1受体激动剂在大多数情况下作为糖尿病的首选注射疗法。


GLP-1(胰高糖素样肽-1,glucagon-likepeptide-1)是一种肠促胰岛素,由胰高血糖素原基因转录、翻译及加工而成。主要由空肠、回肠和盲肠的L细胞分泌,并在与肠道,胰腺,肝脏,脑等器官的受体GLP-1R结合后,导致一系列的signalingcascade,最终导致胰岛素的分泌,从而降低血糖。


GLP-1最主要的靶器官是胰腺,对β细胞和α细胞进行双重调节:


可以通过葡萄糖依赖方式作用于胰岛β细胞,促进胰岛素基因的转录,增加胰岛素的生物合成和分泌。


刺激β细胞的增殖和分化,抑制β细胞凋亡,从而增加胰岛β细胞数量,抑制胰高血糖素的分泌,抑制食欲及摄食,延缓胃内容物排空等。


在发展历史的很长时间里,因GLP-1半衰期特别短,在体内易被二肽基肽酶-4(DPP-4)降解,失去活性,限制了其在临床上的使用。


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图片来源:申港证券研究报告截图


9款新药上市,400亿市场风起云涌


自从GLP-1降低血糖的作用被发现以来,GLP-1成为很多药企研究的热门靶点。截至目前,FDA批准上市的9款GLP-1受体激动剂中,包括4款短效制剂(艾塞那肽、利拉鲁肽、利西那肽、贝那鲁肽)与5款长效制剂(艾塞那肽微球、阿必鲁肽、度拉糖肽、索马鲁肽、聚乙二醇洛赛那肽)。


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图片来源:国盛证券研究报告


在已批准上市GLP-1受体激动剂中,诺和诺德占有三大主导产品,分别是利拉鲁肽、索马鲁肽和贝那鲁肽。


据诺和诺德最新发布的财报,公司全年销售额达到1770亿丹麦克朗,增长25%。糖尿病业务板块销售额达到1395.48亿丹麦克朗,增长14%。其中GLP-1产品销售额达到833.71亿丹麦克朗,增长42%。


值得一提的是其司美格鲁肽注射针Ozempic销售额达597.50亿丹麦克朗(约84.39亿美元),增长61%;司美格鲁肽的口服制剂Rybelsus销售额为112.99亿丹麦克朗(约15.69亿美元),增长114%;而胰岛素销售额下降11%。


除诺和诺德外,礼来的抢先布局也毫不逊色。


2014年,礼来对比诺和诺德的“mebetter”度拉糖肽获FDA批准上市,每周仅需给药一次。


2022年5月,Tirzepatide(替西帕肽)获得FDA批准,用于治疗2型糖尿病血糖控制不佳,成为首款获得FDA批准的GIP/GLP-1受体激动剂,从申请上市到获得批准仅用时7个月。


2022年9月7日,Tirzepatide的上市申请获得NMPA受理,即将登陆中国市场。根据礼来2022年财报显示,度拉糖肽收入74.40亿美元,增长15%。Tirzepatide上市首年收入4.83亿美元,增长迅速,有望成为该领域新增长点。


多靶点组合,重塑全球竞争格局


从礼来的Tirzepatide(替西帕肽)获批上市开始,GLP-1单靶点药物竞争的全球格局正在被打破。目前,双靶点激动剂、多靶点激动剂已经成为下一代糖尿病领域激烈竞争的“宠儿”。从目前披露的信息来看,主要有以下组合方式:


GCG/GLP-1R双靶点


该领域主要有勃林格殷格翰、阿斯利康、信达生物等企业率先着手布局。


其中,信达生物的IBI362有望成为国产第一款双靶点降糖减肥新药。这是信达生物制药与礼来制药共同推进的一款与哺乳动物OXM类似的长效合成肽(OXM3),目前临床进展已至III期。


2021年9月,信立泰以400万美元预付款从韩国D&D公司获得了DD01在中国大陆地区的独家许可权,目前尚未在国内申报临床。派格医药的PB-718、图微安创的TB001等也处在不同的临床阶段中。


GIP/GLP-1R双靶点


在这一领域,除了已经获批上市的礼来Tirzepatide(替西帕肽)外,国外生物技术公司布局GLP-1R/GIPR激动剂的企业有CarmotTherapeutics、VikingTherapeutics。其中Carmot的有两款产品,分别是CT-868和CT-388,CT-868进展至II期临床,CT-388和Viking的VK-2735在I期临床。


国内企业在近年来也开始积极布局。2021年6月,华东医药以400万美元的首付款,从日本SCOHIApharma公司引进了GLP-1/GIP受体双靶点激动剂SCO-094。同年的4月,华东医药还收购了拥有2款GLP-1R/GIPR激动剂的道尔生物。


翰森制药旗下的HS-20094,是一款每周1次的皮下注射制剂,已于2021年11月启动I期临床试验。


和泽医药与道尔生物合作开发的HZ010是一款GIPR/GLP-1R双重激动剂,目前已在国内期待临床试验。


2023年1月,博瑞医药的GIPR/GLP-1R双重激动剂BGM0504获批临床。


此外,恒瑞医药子公司拓界生物已公布的管线中,也有GLP-1/GIP双靶点激动剂的身影。


FGF21/GLP-1R双靶点


成纤维细胞生长因子21(FGF21)是一种可以调节糖脂代谢的内分泌激素,临床有多款FGF21单靶点药物在NASH、2型糖尿病、肥胖以及肝纤维化等适应症中取得了初步的研究进展。因此有部分企业开始探索GLP-1R/FGF21双靶点激动剂的治疗效果。


其中,东阳光药的HEC88473是国内首个获批临床的GLP-1/FGF21双重激动剂,目前处于I期临床研究阶段。


正大天晴的FGF21/GLP-1双功能蛋白AP026目前正在新西兰开展I期临床,国内已提交临床申请。


勃林格殷格翰则在2019年从Yuhan公司引进了一款GLP-1R/FGF21R双重激动剂YH-25724。


GIPR/GLP-1R/GCGR三靶点


各类GLP-1/GCG和GLP-1/GIP双重受体激动剂的成功研发,也引发了对同时激动这3种靶受体的单分子激动剂的研究。


礼来的LY3437943是一款GIPR/GLP-1R/GCGR三重激动剂,对葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、胰高血糖素样多肽(GLP-1)、胰高血糖素受体具有强大的活性。


据研究数据表明,12周可减重8.96公斤。另外韩美制药的HM15211处于II期临床,赛诺菲的SAR441255在I期临床。


值得一提的是,GLP除了在降糖领域外,也成为阿尔茨海默病(AD)的研发热门靶点。


近年来有研究发现GLP-1通过增强有氧糖酵解和减少氧化磷酸化作用改善5×FAD小鼠的认知功能水平和大脑中的氧化应激,并且可缓解Aβ诱导的星形胶质细胞糖酵解下降,从而导致氧化磷酸化(OXPHOS)水平下降以及活性氧(ROS)的产生。


其机制涉及GLP-1激活PI3K/Akt通路。该研究揭示了GLP-1调节星形细胞糖酵解的能力,提供了GLP-1在AD中的神经保护机制并为AD的能量调节治疗提供了可行性的支持。


据ClinicalTrials显示,诺和诺德的司美格鲁肽在海外开展AD的国际多中心III期临床,2021年11月诺和诺德GLP-1司美格鲁肽片剂在中国启动III期临床,针对轻度阿尔兹海默症。


国内公司也积极布局GLP-1的AD适应症,目前天境生物与石药百克的GLP-1药物TG103适应症为AD、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病及肥胖。


小结


从发现GLP-1到现在,已经过去了半个世纪,它的出现为人类对抗糖尿病提供了一种新的途径。如今,还有一大批进入临床试验的GLP-1R激动剂,未来将迎来一次大爆发,让我们一起期待谁将是下一个“重磅炸弹”。


参考资料:

[1]华创证券,跨国药企2022年财报梳理

[2]国金证券,从强效降糖药到神奇减肥药:GLP-1风云再起

[3]国金证券,解码超重改善热门靶点GLP-1R


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责任编辑:三七

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