图片来源：Molecules《DrugsforCOVID-19：AnUpdate》

日前，发表在《Molecules》杂志上的一篇《DrugsforCOVID-19：AnUpdate》，总结了自2019年12月第一例新冠肺炎患者发现以来，常用于治疗新冠肺炎的药物及治疗方案，涵盖了抗病毒、抗疟疾、抗生素、皮质类固醇，以及免疫调节剂等。

2020年3月11日，世界卫生组织（WHO）宣布：由严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的新冠肺炎（COVID-19），具有高度传染性，引起全球大流行。

漫长的三年时间，全球的制药公司和研究人员开展大量研究，意欲减轻病毒的扩散和传播，他们努力寻找有效的疫苗，筛选具备潜力的治疗药物，寻求各种解决方案。接下来，笔者将这篇文章分享给大家。

新冠病毒特征

SARS-CoV-2，又称严重急性呼吸综合征冠状病毒2，或SARS冠状病毒2型，简称新冠病毒。它是已知的、可以感染人类的第七种冠状病毒。

SARS-CoV-2有包膜，包膜上存在棘突蛋白（S），在电镜下外观呈现出皇冠的形态，“冠状”也由此得名，内部基因组为单股正链RNA。

（新型冠状病毒的结构，图片来源：参考资料1）

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）四种主要结构蛋白，包括：刺突蛋白（Spikeprotein，S）、核衣壳蛋白（Nucleocapsidprotein，N）、膜蛋白（Membraneprotein，M）和包膜蛋白（Envelopeprotein，E）。此外，少数种类还有血凝素糖蛋白（Haemaglutininesterase，HE）。

新冠的感染过程：病毒借助棘突蛋白识别人体细胞，并诱导病毒膜和人体细胞膜融合。两者结合后，病毒通过内吞作用进入细胞质，释放病毒遗传物质，随后进行复制、合成、装配、释放，再感染邻近细胞。

新冠药物之：抗病毒

抗病毒药物通过阻止病毒进入宿主细胞，抑制病毒的复制组装过程，达到治疗疾病的目的。

目前，主要的作用靶点包括：刺突蛋白（Spikeprotein）、血管紧张素转换酶（ACE2）、人跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）、主蛋白酶（Mpro，或3CLpro）和木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPro），以及病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）抑制剂等。

1.瑞德西韦（Remdesivir，GS-5734，Veklury®）

（瑞德西韦，图片来源：参考资料1）

瑞德西韦是首个上市的新冠治疗药物，它是一种核苷酸类似物前体，以病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）为靶点，通过抑制病毒RNA聚合酶，阻止病毒复制而发挥作用。

吉利德的开发这款药物的初衷，系用于埃博拉病毒感染的治疗。

2020年5月，瑞德西韦获得了美国FDA发放的治疗新冠肺炎的紧急使用授权（EUA），用于治疗疑似或确诊新冠肺炎的重症患者，包括成年人和儿童。推荐剂量是，静脉注射，首日注射200mg一次，之后每天一次，100mg/次，连续使用九天。

研究显示，对于需要呼吸支持的重症患者，药物缩短了疾病恢复时间，降低了疾病进展风险。但是，对已经接受呼吸机治疗的新冠肺炎患者没有显著影响，对死亡或进展到呼吸机治疗阶段的患者几乎无影响。

2.莫努匹韦（莫诺拉韦，莫洛匹韦，Molnupiravir，Lagevrio®）

（莫努匹韦，图片来源：参考资料1）

默沙东的莫努匹韦是首款批准治疗新冠肺炎的口服药物，它是一种广谱抗病毒核苷酸类似物，通过抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp），阻止病毒在人体组织中复制，用于由RNA病毒引起的感染。

2021年11月，英国MHRA首次批准莫努匹韦用于治疗重症和死亡风险较高的轻度、中度新冠肺炎感染成人感染患者，之后相继在美国、中国获得批准上市。推荐剂量为，口服，每12小时服用一次，每次800mg，持续使用5天。在确诊新冠后、症状出现的5天内给药，效果更好。

上述批准是基于一项III期临床试验结果，与安慰剂相比，口服给予莫努匹韦可降低轻、中度疾病患者发生重症的风险，能够降低风险约50%。

在多项临床研究中，莫努匹韦与其他抗病毒药物联用，可降低疾病发病率和死亡率，而且早期用药能改善疾病进展。

3.奈马特韦/利托那韦(Nirmatrelvir/Ritonavir，Paxlovid®)

（奈马特韦/利托那韦，图片来源：参考资料1）

辉瑞的这款Paxlovid，是目前国内关注度最高的新冠药物之一，也是目前市场前景最好的新冠产品。仅2022年这一年，销售额预计达到了220亿美元。

它由奈马特韦、利托那韦两种药物组成，二药联用发挥协同作用。前者奈马特韦通过抑制新型冠状病毒主蛋白酶（或3CL蛋白酶，3CLpro），发挥抗病毒作用，后者利托那韦是CYP3A4抑制剂，能抑制肝脏对奈马特韦的代谢，提高奈马特韦血药浓度，延长血浆半衰期。

2021年12月22日，美国FDA宣布Paxlovid获得紧急使用授权（EUA），用于轻、中度新冠肺炎且进展风险增加的成人和儿童。推荐剂量是，口服，发病初期开始用药，每12小时给药一次（奈玛特韦300mg/利托那韦100mg），连续服用5天。

Ganatra等人在2021年12月至2022年4月期间，对未住院、接种疫苗但仍然感染的新冠患者进行了比较回顾性队列研究。研究表明，在确诊五天内使用Paxlovid，可减少呼吸道感染、心律失常、胃肠道等多个系统症状。Zheng,Q等的临床研究表明，采用Paxlovid治疗新冠肺炎病患者住院率和死亡率均下降了78%。

现有的研究表明，Paxlovid不建议用于肝功能或肾功能严重受损的患者，常见的副作用包括恶心、腹泻和血压升高等。

4.阿兹夫定（Azvudine，捷倍安®）

（阿兹夫，图片来源：参考资料1）

2022年7月，中国NMPA附条件批准了真实生物的阿兹夫定片，用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）成年患者，也是我国批准的首款新冠口服药物。

2022年8月，阿兹夫定纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第九版）》。早在2021年7月，阿兹夫定作为全球首个双靶点抗艾滋病创新药，已在中国获得批准。此次，用于新冠肺炎治疗系增加适应症。推荐剂量为，成年患者每次口服5mg，每日1次，疗程至多不超过14天。

阿兹夫定是一种人工合成的核苷类似物，能够同时抑制病毒逆转录酶和辅助蛋白Vif的双靶点。药物进入宿主细胞后，经激酶催化转化有活性的5－三磷酸盐代谢物（阿兹夫定三磷酸盐），在病毒RNA合成时嵌入到病毒RNA中，导致病毒RNA链合成终止。

此外，阿兹夫定还可抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp），导致病毒在逆转录过程中终止，从而抑制病毒复制。

在中国的这次批准基于一项临床III期研究，与安慰剂相比，阿兹夫定片可以显著缩短中度的新型冠状病毒感染肺炎患者症状改善时间，提高临床症状改善的患者比例，达到临床优效结果，并且具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除时间为5天左右。研究期间药物总体耐受性良好，不良事件发生率与安慰剂组无统计学差异，未增加受试者风险。

最近，在巴西开展的两项临床试验中，阿兹夫定用于新冠病毒轻、中度感染患者，能缩短患者的核酸转阴时间，降低病毒载量，减轻患者症状，且安全性良好，对患者肝肾功能无显著影响。

5.法匹拉韦（Favipiravir，Avigan®）

（法匹拉韦，图片来源：参考资料1）

法匹拉韦由富山化学原研，是鸟嘌呤的前药类似物，能抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp），阻止病毒基因复制，同时对埃博拉病毒在内的多种RNA病毒显示出活性。日本于2014年就批准这款药物用于流感治疗。

2020年2月，中国NMPA批准法匹拉韦用于成人新型或复发流感的治疗（仅限于其他抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时使用）。当时，它是中国第一个批准地对新冠肺炎具有潜在疗效的药物，但是仅仅作为抗流感药物使用。

此前，在一项用于新冠肺炎的临床试验中，法匹拉韦显示出良好疗效且副作用小。该研究显示，药物可在4天内降低病毒载量，在轻度至中度新冠肺炎病患者中，临床改善率高达88%。

2021年，Shinkai等人的临床试验中，第1天使用法匹拉韦1800毫克，每天两次，随后使用800毫克，每天两次，治疗13天。结果表明，法匹拉韦缩短了患者的临床改善时间。而且对于高危患者，早期给予法匹拉韦能增加潜在获益。

然而，法匹拉韦在新冠治疗方面的效果，也存在一些争议。Hassanipou等人的研究报告显示，法匹拉韦对于改变轻至中度新冠肺炎患者的死亡率方面，没有显著益处。不过，法匹拉韦用于新冠患者的临床研究仍在进行，最新的临床研究显示，它在疾病进展和病毒清除方面的效果明显。

6.洛匹那韦/利托那韦（Lopinavir/Ritonavir，克力芝®）

（洛匹那韦和利托那韦，图片来源：参考资料1）

艾伯维原研的这款洛匹那韦和利托那韦，最早设计系用于治疗艾滋病，在2000年作为抗HIV药物已获得FDA批准上市。此后，洛匹那韦和利托那韦在严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）治疗中，也表现出一定的有效性。

洛匹那韦是人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）的蛋白酶抑制剂，通过灭活主蛋白酶（Mpro，或3CLpro）和木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPro），抑制病毒复制，通常与利托那韦联合使用，杀灭病毒。

Ye,X.T.等的研究显示，与对照组相比，洛匹那韦和利托那韦有助于降低体温，能帮助患者恢复正常的生理功能。Wen,C.Y.等在2020年对新冠肺炎患者的研究中，洛匹那韦和利托那韦不能促进病毒转阴和临床改善。Huang,Y.等评估了新冠肺炎住院患者的住院时间、病毒转阴时间和死亡率，与标准治疗对比，洛匹那韦和利托那韦没有显著优势，副作用发生率也显著增加。因此，在新冠肺炎治疗上，洛匹那韦和利托那韦的有效性仍需持谨慎乐观的态度。

结语

国内的许多生物医药企业，在新冠抗病毒药物研究方面，也取得了不错的成绩。包括：先声药业的SIM0417、前沿生物FB-2001、君实生物VV116等，先声的SIM0417进展最快，预计今年2月上市。

由于篇幅所限，本文仅分享了《Molecules》上这篇文章中部分抗病毒药物，原文提及的其他药物择时再论。

附：新冠抗病毒药物结构、药物名称及活性靶点

图片来源：Molecules《DrugsforCOVID-19：AnUpdate》

参考资料：

1.DrugsforCOVID-19:

AnUpdate.Molecules2022,27(23),8562.https://doi.org/10.3390/molecules27238562.

2.其他.官网和公开资料.

责任编辑：三七

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